責編 | 酶美

鎂離子是細胞中含量最高的二價陽離子，參與多種重要的生理過程包括ATP水解，維持基因組穩定等。生物體鎂離子內穩態的維持是由細胞中多種鎂離子轉運體協同完成的。鎂離子濃度的動態平衡一旦被打破，會導致多種疾病例如低鎂血癥，高血壓，糖尿病等。

2021年2月10 日，復旦大學生命科學學院服部素之、日本大阪大學Hiroaki Miki與中科院上海藥物所徐志建及中國藥科大學於燁等合作在Science Advances上釋出了題為“Structural basis for the Mg2+ recognition and regulation of the CorC Mg2+ transporter”的研究成果，報道了鎂離子轉運體CorC的結構、CorC對鎂離子識別機制以及鎂離子結合位點與人類遺傳疾病的關聯。

CorC/CNNM家族蛋白廣泛分佈於所有生物域，在物種之間有很高的保守性。在金黃色葡萄球菌中，CorC介導的鎂離子外流賦予細菌對高鎂離子濃度的耐受性，提升了細菌在受感染宿主環境中的致病性。在以人類為代表的哺乳動物中，CNNM蛋白（CNNM1-4）廣泛表達於全身，其中CNNM2和CNNM4具有鎂離子外派活性，分別負責腸道和腎臟對鎂離子的吸收。CNNM2和CNNM4的突變會分別導致低鎂血癥和Jalili syndrome等人類遺傳病，CNNM3和CNNM4的功能異常會導致腫瘤發生。CorC/CNNM家族蛋白可能成為潛在的抗生素或抗腫瘤的藥物靶點。

為了解釋CorC蛋白的鎂離子轉運機制，服部素之團隊用X射線晶體衍射方法解析了首個CorC跨膜域跨膜結構域的結構，該結構為二聚體，每個單體有三個跨膜螺旋，跨膜螺旋由C段末尾的一根獨特的平行於細胞膜的螺旋繫結在一起。

每個單體結合一分子鎂離子，鎂離子完全脫水，鎂離子結合位點由來源於五個氨基酸的六個基團構成。這五個氨基酸殘基在CorC和人源CNNM2和4中完全保守，大阪大學Hiroaki Miki團隊通鎂離子外排實驗證實，鎂離子結合位點的突變會導致CorC以及人源CNNM2和4鎂離子外排活性喪失。同時，許多遺傳病的突變位點於鎂離子結合位點重合，解釋了疾病產生的機理。此發現對闡明鎂離子轉運體的機制及指導相關疾病的治療有重要意義。

復旦大學服部素之研究員，大阪大學Hiroaki Miki教授為本文的共同通訊作者。服部素之實驗室黃亦辰，金斐，Hiroaki Miki教授實驗室Yosuke Funato為本文共同第一作者。中國藥科大學於燁團隊和上海中科院藥物所徐志建團隊參與了共同研究。

原文連結：

https://www.doi.org/10.1126/sciadv.abe6140

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