責編丨兮

共濟失調是一類以運動協調性紊亂為主要特徵的神經系統症狀，臨床表現包括步態不穩、喪失平衡、吞嚥困難、眼球運動異常、肌張力受損等。其中，遺傳性共濟失調具有高度的臨床和遺傳異質性，病死率和病殘率較高，約佔神經系統遺傳性疾病的10%～15%，目前此類疾病的治療仍為世界難題。2014-2015年，兩個國際研究團隊分別報道了一種新型遺傳性共濟失調-SCAR20 【1, 2】，SCAR20患者表現為早發性小腦萎縮和嚴重的運動失衡，全基因組測序結果發現該病是由SNX14基因突變所致，但具體發病的機制未知，治療更無從談起。

2021年2月10日，廈門大學醫學院神經科學研究所王鑫教授團隊在National Science Review上發表題為SNX14 deficiency-induced defective axonal mitochondrial transport in Purkinje cells underlies cerebellar ataxia and can be reversed by valproate 的研究成果。該研究首次從軸突線粒體運輸這一全新視角揭示了一類遺傳性共濟失調（spinocerebellar ataxia, autosomal recessive 20, SCAR20）的發病機制，並發現抗癲癇藥——丙戊酸大幅度減緩模型小鼠的疾病程序，具有較強的轉化應用價值，有望為共濟失調提供新的治療手段。

該研究透過構建多個Snx14條件性敲除小鼠模型，證實引起SCAR20的“罪魁禍首”是小腦浦肯野細胞的自發性死亡（圖1），浦肯野細胞死亡產生的細胞碎片啟用小膠質細胞，繼而進一步促進浦肯野細胞死亡，形成惡性迴圈。至終末期，浦肯野細胞幾乎消亡殆盡。

圖1. SCAR20模型小鼠小腦浦肯野細胞（紅色）大量缺失

浦肯野細胞是脊椎動物腦內體積最大的神經元之一，其樹突分支極其精細、複雜，每個神經元可接受來自上游2萬個顆粒細胞的軸突投射，如此龐大的細胞“機器”運作需要巨大的能量供應，同時對能量缺乏異常敏感。該研究透過對小腦進行系統的組學分析和功能學研究，證實浦肯野細胞的線粒體功能缺陷、活性氧自由基過度產生。作為細胞的“能量工廠”，線粒體功能受損對能量需求旺盛的浦肯野細胞無疑是致命打擊。

機制方面，SNX14透過與微管剪下蛋白Spastin相互作用發揮功能，SNX14缺陷導致Spastin蛋白降解，從而影響神經元軸突中微管的正常剪下，破壞微管結構動態性，進而使依賴微管運輸的“貨物”（線粒體等細胞器）“派送”異常，導致浦肯野細胞因細胞能量供應障礙而死亡。

該研究團隊進一步從改善軸突運輸和線粒體功能入手尋找治療的藥物。丙戊酸作為抗癲癇常用藥而被人們熟知，其臨床應用已接近60年，藥效及安全性較為明確。值得一提的是，丙戊酸在神經元軸突重塑和生長方面具有重要調控作用，利用丙戊酸這一功能，研究人員嘗試對SCAR20模型小鼠進行治療。在持續1個月的治療後，小鼠的共濟失調錶型得到了大幅度改善（改善74%），浦肯野細胞死亡被顯著抑制（死亡減少52%），神經炎症明顯減弱，同時線粒體運輸和功能也得到一定恢復。受到丙戊酸在SCAR20模型小鼠上良好治療效果的鼓舞，研究團隊期望進一步在臨床試驗中評價丙戊酸“老藥新用”的可能性，讓SCAR20患者早日受益。另外，進一步評價丙戊酸是否適用於其它型別的遺傳性共濟失調（尤其以浦肯野細胞死亡為特徵的），也將是未來研究的一個重要方向。

圖2. SCAR20發病的分子/細胞學機制及治療示意圖

廈門大學醫學院助理教授張洪峰和博士生洪育娟共同完成主要實驗工作，為文章的共同一作，王鑫教授為文章通訊作者。

王鑫，廈門大學醫學院神經科學研究所教授、博士生導師，國家自然科學基金優青專案獲得者（2018年），福建省“閩江學者”Te/Pin教授，福建省“百人計劃”專家，廈門市首屆傑出青年人才。王鑫教授課題組主要致力於神經系統疾病的致病機理和藥物靶點探索。近年在Nat Med、Natl Sci Rev、Sci Adv、PloS Biol等國際知名學術期刊發表研究論文20餘篇。王鑫教授課題組因工作需要，熱忱歡迎優秀博士後加盟，同時歡迎優秀學子報考廈門大學醫學院神經科學研究所王鑫教授課題組研究生。

簡歷投遞（應聘者請將個人簡歷等相關材料傳送至）：

原文連結：

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab024/6132275

製版人：十一

參考文獻

1.Akizu N, Cantagrel V, Zaki MS, et al. Biallelic mutations in SNX14 cause a syndromic form of cerebellar atrophy and lysosome-autophagosome dysfunction. Nat Genet 2015;47(5):528-34. doi: 10.1038/ng.3256.

2.Thomas AC, Williams H, Seto-Salvia N, et al. Mutations in SNX14 cause a distinctive autosomal-recessive cerebellar ataxia and intellectual disability syndrome. Am J Hum Genet 2014;95(5):611-21. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.10.007.