帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種慢性進行性神經退行性疾病，主要影響機體的運動功能。PD的主要臨床特徵為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙，是全球第二大最常見的神經退行性疾病，影響全世界1％至2％的人口。PD的病理生理特徵通常被認為是由黑質中多巴胺能神經元的丟失所引起，這一疾病程序與線粒體自噬功能障礙密切相關。

線粒體清除受損被認為是造成多巴胺能神經元損害和PD的發病機理。南京大學孫洋、徐強團隊透過小分子化合物庫篩選，發現降脂藥洛伐他汀可與SHP2直接結合，啟用SHP2並增強Parkin介導的線粒體自噬，顯著減輕了PD小鼠的帕金森樣症狀。具體而言，在神經元細胞中發生線粒體損傷後，洛伐他汀可促進SHP2轉位至線粒體，直接與Parkin相互作用，脫Parkin蛋白的Tyr磷酸化，增強Parkin介導的線粒體自噬以保護神經元細胞，進而改善PD。該研究揭示了SHP2介導的線粒體質量控制的新機制，並提出透過靶向SHP2治療由線粒體受損引起疾病（如PD）的新策略。

洛伐他汀增強SHP2介導的線粒體自噬從而減輕小鼠帕金森樣症狀示意圖

有趣的是，最新的一項臨床試驗（Mov Disord, 2021 doi: 10.1002/mds.28474）顯示洛伐他汀可減緩早期帕金森病患者的運動功能退化。Meta分析和臨床統計分析都支援長期使用他汀類藥物可降低PD的發病風險（Behav Brain Res 2016,309: 29-34; Neuroepidemiology 2017,49: 142-151）。此外，他汀類藥物還可以顯著降低糖尿病患者PD的發病趨勢（Ann Neurol 2016,80:532-40）。這些報道均提示包括洛伐他汀在內的他汀類藥物可改善帕金森病，但機制不明。我們的研究發現洛伐他汀透過增強神經元細胞上SHP2介導的線粒體自噬從而減輕小鼠帕金森樣症狀，為降脂藥洛伐他汀用於帕金森病的治療提供了理論依據。

該成果以SHP2-mediated mitophagy boosted by lovastatin in neuronal cells alleviates parkinsonism in mice為題於近日在Signal Transduction and Targeted Therapy線上發表。

南京大學生命科學學院劉雯副研究員、南京大學生命科學學院碩士研究生王美晶以及沈麗紅是該論文的共同第一作者，南京大學生命科學學院孫洋教授、徐強教授和郭文潔副教授是該論文的共同通訊作者。UCSD馮根生教授、四川大學歐陽亮教授、劉博教授以及南京中醫藥大學馬宏躍教授對該研究亦有貢獻。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41392-021-00474-x