3 月 30 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：飲食營養，癌症風險，脂代謝，結直腸癌，藥物遞送，結腸鏡檢，藥物研發，粘蛋白，肝癌，膽固醇。
飲食、營養與患癌風險（綜述）British Medical Journal——[27.604]
① 肥胖和酒精增加多癌種患病風險，是造成全球癌症總負擔最重要的營養因素；② 加工肉增加患結直腸癌風險，紅肉或增加其風險，膳食纖維、奶製品和鈣或降低其風險；③ 含誘變劑的食物可引發癌症，中式鹹魚增加鼻咽癌風險；④ 黃麴黴毒汙染的食物增加肝癌風險，吸菸增加食管/肺/結直腸癌風險；⑤ 水果、蔬菜與癌症風險的相關性尚不明確，或具有保護作用，攝入過少或增加風險。⑥ 未來需改進研究手段、利用大資料系統分析，尋找營養與患癌的因果關係。
【主編評語】
最新發表在British Medical Journal的綜述總結了飲食、營養因素與患癌風險之間的關係。世界癌症研究基金會和國際癌症研究機構得出結論：肥胖和酒精增加多種癌症的發病風險。在2018年世界癌症研究基金會的報告中，水果和蔬菜都沒有與任何癌症風險相關的鐵證。高劑量維生素或礦物質補充劑或增加患癌風險，不能預防癌症。一項系統回顧顯示，身高每增加5釐米，罹患前列腺癌的風險增加4%，罹患惡性黑色素瘤的風險增加12%。（@Lexi）
【原文資訊】
Diet, nutrition, and cancer risk: what do we know and what is the way forward?
2020-03-05, doi: 10.1136/bmj.m511
靶向代謝、調節飲食提高抗腫瘤療效（綜述）Trends in Cancer——[8.884]
① 肥胖和熱量攝入過多促進腫瘤侵襲性，降低化療反應，增加復發可能性，但如何更好地靶向這類患者尚不明確；② 代謝改變是癌症的常見特徵，組織特異性微環境和腫瘤獨特的基因組改變共同造就獨特的腫瘤代謝表型；③ 靶向脂質代謝或將提供有效治療方案，但必須為脂質代謝調節器建立可靠的基因組、組織學及生物識別標誌物；④ 調節飲食可作為一種理療方式提高腫瘤療效，未來治療中應收集患者營養狀況、飲食及生活方式等資訊。
【主編評語】
流行病學證據表明，飲食影響癌症風險，也影響其治療結果。最新發表在Trends in Cancer的綜述指出了脂代謝在形成腫瘤微環境（TME）和癌細胞表型中的作用，並討論了如何靶向脂質代謝、調控飲食，提高腫瘤治療效果。（@Lexi）
【原文資訊】
Lipid Metabolism at the Nexus of Diet and Tumor Microenvironment
2019-11-01, doi: 10.1016/j.trecan.2019.09.007
足夠的維生素D及鎂攝入或降低結直腸癌患者的全因死亡率American Journal of Clinical Nutrition——[6.568]
① 納入來自2個前瞻性佇列的1169名I-III期結直腸癌患者，測量血清25(OH)D3的濃度，並評估鎂、鈣的攝入情況；② 血清25(OH)D3濃度、鎂攝入、鈣攝入、血清25(OH)D3濃度與鎂攝入的互作、血清25(OH)D3濃度與鈣攝入的互作均與結直腸癌復發無顯著關聯；③ 血清25(OH)D3濃度與全因死亡率呈負相關，鎂攝入（而非鈣攝入）與全因死亡率呈負相關；④ 較高的血清25(OH)D3濃度及較高的鎂攝入與較低的全因死亡率相關。
【主編評語】
American Journal of Clinical Nutrition上發表的一項前瞻性佇列研究結果，在超過1000名I-III期結直腸癌患者中，發現維生素D水平、鈣攝入及鎂攝入均與結直腸癌復發無顯著關聯，但較高的維生素D水平及較高的鎂攝入與較低的全因死亡率相關。（@szx）
【原文資訊】
Vitamin D, magnesium, calcium, and their interaction in relation to colorectal cancer recurrence and all-cause mortality
2020-03-19, doi: 10.1093/ajcn/nqaa049
上海藥物研究所團隊：奈米材料精確遞送免疫調節劑治療大腸癌Advanced Science——[15.804]
① 將透明質酸（HA）、二硫鍵交聯的脫鎂葉綠酸A（PPa）和NLG919異二聚體整合為超分子藥物前體奈米載體；② HA識別並靶向CT26細胞膜表面過表達的CD44，PPa為光敏劑，NLG919是免疫檢查點IDO‐1抑制劑；③ 近紅外（NIR）鐳射輻照激發CT26胞內活性氧的產生及釋放，激發抗腫瘤免疫原性和細胞毒性T淋巴細胞瘤內浸潤；④ NLG919介導的IDO‐1抑制逆轉免疫抑制的腫瘤微環境；⑤ 光動力免疫療法和IDO‐1阻斷聯合使用可有效清除小鼠的CT26移植瘤。
【主編評語】
免疫治療已成為臨床癌症治療的一個重要組成部分。由於腫瘤細胞的低免疫原性和腫瘤微環境的免疫抑制作用，目前只有一部分癌症患者對免疫治療有反應。因此，如何增強腫瘤細胞的免疫原性、改善腫瘤微環境的免疫抑制性是腫瘤免疫研究的重點。來自中國科學院上海藥物研究所的於海軍研究團隊設計了一款超分子藥物前體奈米載體，該奈米複合物通過透明質酸（HA）特異性靶向過表達CD44的腫瘤細胞，並將光敏劑脫鎂葉綠酸A（PPa）和免疫檢查點IDO‐1抑制劑NLG919遞送到腫瘤細胞。該研究發現，光動力免疫療法和IDO‐1阻斷聯合使用，可有效激發抗腫瘤免疫原性和T淋巴細胞的瘤內浸潤，並有效清除具有免疫活性的小鼠結直腸移植瘤。（@Lexi）
【原文資訊】
Supramolecular Prodrug Nanovectors for Active Tumor Targeting and Combination Immunotherapy of Colorectal Cancer
2020-02-25, doi: 10.1002/advs.201903332
四川省人民醫院團隊：計算機輔助系統提高結腸鏡的腺瘤檢出率Lancet Gastroenterology & Hepatology——[12.856]
① 非盲試驗證實計算機輔助檢測（CADe）在結腸鏡檢查過程中提供視覺警報，能提高對結腸息肉和腺瘤的檢出率；② 開展雙盲隨機試驗，對484名和478名符合條件的患者分別使用CADe系統或對照系統進行結腸鏡息肉檢測；③ CADe組和對照組的腺瘤檢出率分別是34%和28%，具有統計學差異；④ 所有結腸鏡檢查均未發現併發症；⑤ 最初被內窺鏡專家漏檢，但被CADe識別出的息肉特點是：體積較小、等色、形狀平坦、邊界不清、部分位於結腸皺褶之後、位於視野邊緣。
【主編評語】
計算機輔助檢查（CADe）系統在結腸鏡檢查中提供視覺警報，在多項非盲試驗中被證實能夠提高結腸息肉和腺瘤的檢出率。來自四川省醫學科學院、四川省人民醫院的周冠宇團隊在Lancet Gastroenterology & Hepatology上發表一項最新研究，利用一個避免潛在操作偏差的CADe系統對1010名患者進行雙盲隨機對照試驗，旨在評估該CADe系統的有效性。結果顯示CADe系統顯著提高腺瘤的檢出率，能夠檢測到被內窺鏡專家漏檢的結腸息肉。該研究首次利用雙盲隨機對照試驗證實了CADe系統輔助結腸鏡檢查的有效性。（@Lexi）
【原文資訊】
Effect of a deep-learning computer-aided detection system on adenoma detection during colonoscopy (CADe-DB trial): a double-blind randomised study
2020-02-22, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30411-X
Lancet子刊：FOLFOXIRI+貝伐珠單抗用於轉移性結直腸癌一線治療The Lancet Oncology——[35.386]
① 679名轉移性結直腸癌患者隨機分為試驗組（339名，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗）及對照組（340名，mFOLFOX6+貝伐珠單抗），疾病進展後分別接受FOLFOXIRI或FOLFIRI+貝伐珠單抗治療；② 中位隨訪35.9個月，試驗組的中位無進展生存期為19.2個月，顯著高於對照組的16.4個月；③ 試驗組及對照組的嚴重不良事件發生率分別為25%及17%，治療相關死亡事件分別為8例及4例；④ 試驗組中最常見的3-4級不良事件為腹瀉、中性粒細胞減少及動脈高血壓。
【主編評語】
相比於FOLFIRI治療方案（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、伊立替康）+貝伐珠單抗，FOLFOXIRI三藥聯合治療方案（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑和伊立替康）+貝伐珠單抗可改善轉移性結直腸癌患者的結局。但在使用FOLFIRI方案之前即使用FOLFOXIRI方案進行治療是否對患者有益尚未明確。The Lancet Oncology上發表的一項3期臨床試驗結果，679名未接受治療的轉移性結直腸癌患者在非盲條件下隨機分為2組，試驗組接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，對照組接受mFOLFOX6（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、奧沙利鉑）+貝伐珠單抗治療。在接受8個療程的治療後，2組均使用氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗進行維持治療，直至疾病進展。在疾病進展後，2組分別接受FOLFOXIRI+貝伐珠單抗或FOLFIRI+貝伐珠單抗治療。試驗組的中位無進展生存期為19.2個月，顯著高於對照組的16.4個月，提示該方案或是更佳的轉移性結直腸治療策略。（@szx）
【原文資訊】
Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial
2020-03-09, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30862-9
粘蛋白MUC5AC如何調節大腸癌進展和耐藥？Molecular Cancer——[10.679]
① MUC5AC在人結腸癌組織和細胞系中表達上調，可在體內外增強結直腸癌（CRC）細胞增殖、侵襲和遷移能力；② 分泌性MUC5AC調控CD44表達，且與CD44物理互作，並通過CD44-src-整合素軸促進腫瘤發生；③ 5-氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑處理增加HCT-8和LS174T細胞的MUC5AC表達；④ MUC5AC表達上調導致腫瘤細胞對5-FU和奧沙利鉑的耐藥性，其敲除增加腫瘤細胞對該藥物的敏感性；⑤ MUC5AC通過β-連環素/p53/p21軸調節CRC耐藥性。
【主編評語】
正常生理狀態下，分泌性黏液素MUC5AC在結腸黏膜中不表達，而在結直腸癌（CRC）發展過程表達異常，但其在CRC進展和耐藥中的分子機制尚不明確。最新發表在Molecular Cancer的研究發現MUC5AC通過CD44-src-整合素軸促進腫瘤發生，並通過β-連環素/p53/p21軸調節CRC對5-氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑的耐藥性。（@Lexi）
【原文資訊】
Molecular implications of MUC5AC-CD44 axis in colorectal cancer progression and chemoresistance
2020-02-25, doi: 10.1186/s12943-020-01156-y
抑制腸道細菌的β-葡糖醛酸酶活性可提升伊立替康的療效PNAS——[9.58]
① 單劑量的伊立替康可增加腸道細菌的β-葡糖醛酸酶的活性，並抑制腸道上皮細胞的增殖；② 單劑量的β-葡糖醛酸酶抑制劑可在伊立替康誘導的腸道上皮損傷中起保護作用；③ 在免疫缺陷小鼠中，β-葡糖醛酸酶抑制劑可抑制伊立替康誘導的腸桿菌科增加；④ 在C3Tag乳腺癌小鼠模型中，相比於單獨使用伊立替康，β-葡糖醛酸酶抑制劑聯用可延長小鼠的生存期，緩解腸道損傷，不改變腸道菌群組成，並顯著降低腫瘤體積。
【主編評語】
伊立替康可用於多種實體瘤的治療，但腸道細菌的β-葡糖醛酸酶對伊立替康的代謝可能造成炎症的胃腸道毒性。來自PNAS上發表的一項最新研究，發現相比於單獨使用伊立替康，將β-葡糖醛酸酶與伊立替康聯用，可在乳腺癌小鼠模型中顯著延長生存期、緩解伊立替康造成的腸道損傷並顯著降低腫瘤體積，且不會引發腸道菌群組成的變化。（@szx）
【原文資訊】
Targeted inhibition of gut bacterial β-glucuronidase activity enhances anticancer drug efficacy
2020-03-13, doi: 10.1073/pnas.1918095117
國內團隊：血清膽固醇水平助力肝癌治療Gastroenterology——[19.233]
① 小鼠血清膽固醇水平增高，抑制肝癌（HCC）發生、發展和轉移；② 高血清膽固醇水平小鼠的肝腫瘤中自然殺傷（NK）細胞數量增高，NK細胞對於HCC抑制是不可或缺的；③ 高血清膽固醇水平增強NK細胞的肝癌細胞毒性，提高NK細胞活化受體（NCR1和NKG2D）、效應器功能標誌物（顆粒酶B和穿孔蛋白）、細胞因子和趨化因子表達；④ 上述這些NK細胞又促進膽固醇積累、脂筏形成和免疫訊號啟用；⑤ 血清膽固醇水平與NK細胞數量、細胞毒性及抗肝癌能力相關。
【主編評語】
第二軍醫大學東方肝膽外科醫院王紅陽和付靜團隊與上海交通大學醫學院瑞金醫院寧光團隊等，近期在Gastroenterology發表文章。研究以C57BL/6J小鼠為基本實驗模型，採用不同的方式（高膽固醇膳食和基因敲除小鼠等）增加小鼠血清膽固醇水平，並評價由此帶來的肝細胞癌（HCC）的抑制情況。研究結果表明高血清膽固醇通過增加NK細胞來抑制HCC的發生與發展。這一發現為HCC的治療提供思路。（@兵兵）
【原文資訊】
High Serum Levels of Cholesterol Increase Anti-tumor Functions of Nature Killer Cells and Reduce Growth of Liver Tumors in Mice
2020-01-20, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.028