4 月 1 日的《熱心腸日報》，我們分享 3 月，最值得看的40篇菌群與腸道健康文獻！
Nature重磅綜述：用食療輔助癌症治療Nature——[43.07]
① 飲食調整引起的代謝物變化，或能增強抗癌藥效、啟用抗癌免疫、產生針對癌細胞的毒性和營養缺乏，以強化癌症治療；② 飲食限制方法包括：間歇性禁食、限制促腫瘤的葡萄糖和果糖、限制癌細胞生長增殖所需的甲硫氨酸和絲氨酸；③ 補充組氨酸和甘露糖或能增強特定癌症治療應答；④ 結合飲食限制和藥物消耗天冬醯胺、精氨酸、胱氨酸、葉酸等營養素，或能改善某些癌症治療效果；⑤ 谷氨醯胺和穀氨酸鹽、天冬氨酸鹽、丙氨酸、脂肪酸等是潛在營養靶點。
【主編評語】
腫瘤生長依賴於機體的營養供給，因此，調節飲食或能通過改變腫瘤微環境中的營養成分來抑制腫瘤生長。近年不少研究顯示，調節飲食或能限制腫瘤獨特的營養需求，改變某些針對腫瘤代謝弱點的營養素，或者增強抗癌藥物的細胞毒性。用個體化的食療來輔助增強癌症治療的效果，正在受到學界越來越多的關注和認可。Nature最新發表的重磅綜述，對相關研究發現進行了系統性的回顧，非常值得專業人士學習參考。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Dietary modifications for enhanced cancer therapy
2020-03-25, doi: 10.1038/s41586-020-2124-0
飲食、營養與患癌風險（綜述）British Medical Journal——[27.604]
① 肥胖和酒精增加多癌種患病風險，是造成全球癌症總負擔最重要的營養因素；② 加工肉增加患結直腸癌風險，紅肉或增加其風險，膳食纖維、奶製品和鈣或降低其風險；③ 含誘變劑的食物可引發癌症，中式鹹魚增加鼻咽癌風險；④ 黃麴黴毒汙染的食物增加肝癌風險，吸菸增加食管/肺/結直腸癌風險；⑤ 水果、蔬菜與癌症風險的相關性尚不明確，或具有保護作用，攝入過少或增加風險。⑥ 未來需改進研究手段、利用大資料系統分析，尋找營養與患癌的因果關係。
【主編評語】
最新發表在British Medical Journal的綜述總結了飲食、營養因素與患癌風險之間的關係。世界癌症研究基金會和國際癌症研究機構得出結論：肥胖和酒精增加多種癌症的發病風險。在2018年世界癌症研究基金會的報告中，水果和蔬菜都沒有與任何癌症風險相關的鐵證。高劑量維生素或礦物質補充劑或增加患癌風險，不能預防癌症。一項系統回顧顯示，身高每增加5釐米，罹患前列腺癌的風險增加4%，罹患惡性黑色素瘤的風險增加12%。（@Lexi）
【原文資訊】
Diet, nutrition, and cancer risk: what do we know and what is the way forward?
2020-03-05, doi: 10.1136/bmj.m511
Science：人體營養研究的挑戰（觀點）Science——[41.037]
① 營養科學研究存在測量誤差、因果關係逆轉、選擇性偏差、微弱作用、分析靈活性以及對相關因素的忽視等問題；② 傳統的家庭餵養試驗成本較高、參與人群有限且組成單一；③ 精心設計的家庭餵養試驗，可以兼顧飲食的複雜變化、菌群及對機體的生理調節，比如精準營養研究；④ 雖然這種試驗依然不能確定健康膳食的組成，但是其有助於長期性的人體營養研究的設計和結果釋譯；⑤ 能夠監測食物攝入的新技術，比如膳食標誌物，將有效助力營養科學研究。
【主編評語】
發表在Science上的觀點性文章。文章從傳統營養學研究存在的問題出發，重點探討了家庭餵養試驗的所面臨的挑戰及意義。作者認為，能夠實現人群的長期性的特定空間控制和其膳食攝入的有效監測技術或設施，是解決這些挑戰的關鍵。（@兵兵）
【原文資訊】
Challenges of human nutrition research
2020-03-20, doi: 10.1126/science.aba3807
Nature：分析血液和組織的微生物組，或能診斷癌症Nature——[43.07]
① 分析33種癌症的全基因組和全轉錄組資料（1萬患者，1.8萬樣本），鑑定腫瘤和正常組織以及血液中的微生物DNA和RNA；② 約7.2%的序列為非人類來源，用機器學習模型鑑定出不同癌症和組織型別的微生物特徵；③ 對於遊離腫瘤DNA檢測效果有限的Ia-IIc期和無基因組改變的癌症，血液微生物DNA（mbDNA）能較好的區分不同癌症型別；④ 分析69例健康人和100例癌症患者證實，mbDNA能用來區分健康人和癌症患者以及不同癌症型別。
【主編評語】
Rob Knight團隊在Nature發表的一項最新研究，對癌症基因組圖譜（TCGA）專案中的1.8萬個樣本測序資料進行大規模分析，鑑定出癌症相關的血液和組織微生物組特徵。即使經過非常嚴格的去汙染分析（去掉高達92.3%的測序資料），血液微生物DNA也展現出不俗的癌症診斷潛力，或能作為遊離腫瘤DNA檢測的補充手段，用於癌症的診斷和監測。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach
2020-03-11, doi: 10.1038/s41586-020-2095-1
Nature：基因毒性大腸桿菌導致大腸癌的新證據Nature——[43.07]
① 攜帶pks毒力基因島的大腸桿菌可產生基因毒素colibactin；② 將人腸道類器官與大腸桿菌進行長期共培養（5個月），用全基因組測序分析類器官發生的基因突變；③ 與不產colibactin的大腸桿菌相比，pks+大腸桿菌主要使類器官發生兩類特徵性DNA突變（獨特的單鹼基替換和插入缺失特徵）；④ 這些突變特徵在一部分人類癌症樣本（以結直腸癌為主）中也存在，包括一些致癌突變，提示這些突變可能是源於與產colibactin的pks+細菌的長期接觸。
【主編評語】
Colibactin存在於攜帶pks毒力基因島的大腸桿菌中，是近兩年來研究得比較多的促大腸癌細菌產物。研究顯示，Colibactin具有基因毒性，可導致DNA雙鏈斷裂，從而引起宿主細胞基因突變，但由其造成的基因突變究竟具有哪些特徵尚不清楚。Nature上週上線的一項最新研究，以人類腸道類器官作為研究模型，首次從基因突變特徵的角度為這類大腸桿菌與大腸癌之間的因果性關聯，提供了直接的支援性證據，為防治大腸癌提供了新的參考資訊。值得注意的是，傳統益生菌大腸桿菌Nissle 1917中也存在pks毒力基因島，而且有研究顯示該菌的某些益生作用與pks存在關聯，提示該益生菌的長期安全性還需要進一步研究。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
2020-02-27, doi: 10.1038/s41586-020-2080-8
Nature：果糖促進脂肪肝，菌群起了啥作用？Nature——[43.07]
① 肝臟中，酶ACLY能將果糖代謝產生的檸檬酸轉化為乙醯輔酶A，為脂肪酸合成提供底物，但在小鼠肝臟中敲除該酶不能抑制果糖引起的肝臟脂肪生成；② 大劑量攝入時，腸道菌群將果糖轉化為乙酸，在肝臟中被酶ACSS2轉化為乙醯輔酶A，促進脂肪酸生成；③ 逐漸攝入果糖可促進其在小腸的吸收，這種情況下肝細胞中的檸檬酸裂解以及腸道菌群產生的乙酸，都參與肝臟脂肪生成；④ 果糖誘導ChREBP-β等肝臟脂肪生成相關基因的表達，不依賴於乙醯輔酶A代謝。
【主編評語】
飲食中新增的蔗糖和高果糖玉米糖漿等，是膳食果糖的一個主要來源，而大量攝入果糖會增加肝臟脂肪生成，可引起脂肪肝。此前研究認為，果糖代謝產生的檸檬酸，經ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）轉化為乙醯輔酶A，為脂肪生成提供原料。然而Nature發表的一項最新研究卻揭示了一種新的機制，表明果糖誘導的肝臟脂肪生成包含兩方面的因素：① 肝細胞中的果糖分解過程會誘導脂肪生成基因的表達；② 腸道菌群發酵果糖產生的乙酸，為脂肪生成提供底物乙醯輔酶A。這些發現為脂肪肝等代謝疾病中的飲食、菌群與宿主代謝之間的關係，提供了新視角。值得注意的是，酒精在體內可被轉化為乙酸，而且菌群發酵膳食纖維也可產生乙酸，這些乙酸是否也參與果糖誘導的脂肪肝發生，或許值得進一步研究。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate
2020-03-18, doi: 10.1038/s41586-020-2101-7
Nature：腸道中的膳食鋅感受器，促進果蠅進食和生長Nature——[43.07]
① 在果蠅中鑑定出腸間質細胞表達的跨膜親離子受體Hodor，在維持幼蟲發育中有重要作用，特別是在營養缺乏的情況下；② Hodor是可被鋅離子啟用的氯離子通道，介導了果蠅幼蟲對於膳食鋅的偏好；③ Hodor調節腸間質細胞的Tor訊號和溶酶體功能，從而增加進食和啟用腦中的胰島素樣訊號，促進幼蟲生長；④ Hodor參與維持腸腔的酸性環境、限制腸內微生物數量；⑤ Hodor樣基因是昆蟲特有的，或能作為蚊蟲防控的藥物靶點。
【主編評語】
鋅是生物體所需的金屬元素，Nature發表的一項最新研究，在果蠅中鑑定出一種表達在腸細胞中的鋅感受器，通過調控進食和胰島素樣訊號，來促進果蠅幼蟲生長。這些發現為金屬元素等微量營養元素調控宿主生長髮育，提供了一種新機制。（@mildbreeze）
【原文資訊】
An intestinal zinc sensor regulates food intake and developmental growth
2020-03-18, doi: 10.1038/s41586-020-2111-5
Cell：補充菌群產物丙酸，可緩解多發性硬化Cell——[36.216]
① 多發性硬化（MS）患者的血液和糞便中，丙酸（PA）含量顯著減少，伴隨腸道菌群組成改變；② 新發患者和接受免疫治療的穩定患者，補充2周PA能提高調節性T細胞（Treg）的數量和免疫抑制功能（IL-10升高或是關鍵），並減少促炎的輔助性T細胞17（Th17）和Th1；③ 長期補充PA顯著降低了患者的年複發率，改善了疾病進展和腦萎縮；④ 補充PA後，應答者的腸道菌群能促進腸道的Treg誘導基因表達，且患者的Treg線粒體功能和形態得到恢復。
【主編評語】
腸道菌群發酵膳食纖維產生的短鏈脂肪酸（SCFA）具有免疫調節功能。動物研究顯示，丙酸等SCFA可增加腸道相關的調節性T細胞（Treg）、減少炎症，或能用於治療自身免疫和炎症性疾病。Cell最新發表的一項研究，分析了約300名多發性硬化（MS，一種自身免疫性的神經退行性疾病）患者的SCFA含量和腸道菌群組成，並在一項干預研究中初步證實，口服補充丙酸可逆轉MS患者的Treg與促炎的輔助性T細胞的失衡，從而改善病情。值得注意的是，對於健康人以及類風溼性關節炎患者，口服丙酸也可增加Treg數量，說明丙酸對人體的免疫調節作用具有普遍性。這些發現提示，丙酸或能作為免疫調節劑用於MS等自身免疫病的輔助治療。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism
2020-03-10, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.035
Cell：Hazen團隊再發現促心血管疾病的腸道菌群代謝物Cell——[36.216]
① 在兩個佇列中（共5000多人）鑑定出血漿代謝物苯乙醯谷氨醯胺（PAGln），與心血管疾病及其死亡風險上升相關；② 腸道菌群的porA和fldH基因分別介導將膳食苯丙氨酸轉化為苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成為PAGln和苯乙醯甘氨酸，可增強血小板活化和血栓形成潛力；③ PAGln作用於G蛋白偶聯受體，包括α2A、α2B和β2-腎上腺素能受體（ADR），來引起下游細胞反應，用抑制ADR的β受體阻斷藥，能減少PAGln誘導的高血栓形成風險。
【主編評語】
美國克利夫蘭醫學中心的Stanley Hazen團隊又發Cell了。這項新研究通過人體代謝組分析以及小鼠和體外實驗，發現了一種新的心血管疾病相關的腸道菌群代謝衍生物——苯乙醯谷氨醯胺（PAGln），並揭示了該物質的菌群和宿主代謝途徑，以及促進血栓形成的分子機制。（@mildbreeze）
【原文資訊】
A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
2020-03-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.016
廈門大學團隊Nature突破：靶向幹細胞的壞死性凋亡，或是治療IBD新思路Nature——[43.07]
① 組蛋白甲基轉移酶SETDB1在腸道幹細胞（ISC）中表達，在小鼠ISC中敲除SETDB1可引發腸道炎症，與基因組不穩定引起的ISC死亡有關；② 機制上，SETDB1通過抑制內源性逆轉錄病毒（ERV）來維持基因組穩定性，缺乏SETDB1會導致細胞產生大量ERV RNA，從而啟用ZBP1介導的壞死性凋亡；③ 在炎症性腸病患者樣本中，也檢測到SETDB1下調、基因組不穩定、ERV、ZBP1上調和壞死性凋亡；④ 藥物抑制壞死性凋亡通路中的RIP3，可改善SETDB1缺陷小鼠病症。
【主編評語】
Nature最新發表了來自廈門大學莫瑋和韓家淮與團隊的研究，發現SETDB1組蛋白甲基轉移酶的缺失，可導致腸道幹細胞基因組不穩定，釋放內源性逆轉錄病毒，從而觸發ZBP1依賴性的壞死性凋亡和腸道炎症，是炎症性腸病（IBD）的潛在致病機制，為治療IBD提供了重要的新思路。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation
2020-03-25, doi: 10.1038/s41586-020-2127-x
Nature Reviews：腸道菌群代謝產物在IBD中的作用（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① IBD患者的腸道代謝組紊亂，表現為短鏈脂肪酸、膽汁酸及色氨酸等代謝的失調；② 短鏈脂肪酸通過促進B細胞發育、Treg的分化與擴增、啟用炎性小體及IL-18產生等方式調節粘膜免疫，IBD患者的腸道短鏈脂肪酸水平降低；③ 膽汁酸通過啟用FXR等受體起到免疫調節作用，IBD患者的膽鹽水解酶活性可能下降，導致初級與次級膽汁酸的平衡被破壞；④ 菌群代謝色氨酸產生的吲哚可通過啟用多環芳烴受體等方式調節粘膜免疫，IBD患者的犬尿氨酸代謝途徑增強。
【主編評語】
腸道菌群代謝產物在菌群-宿主互作中起到關鍵作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了IBD患者的腸道代謝組變化，重點描述了短鏈脂肪酸、膽汁酸及色氨酸代謝的失調及其在IBD發病機制中的作用，並討論了菌群代謝組在未來的IBD診斷及小分子藥物篩選中的潛在作用，以及通過益生菌、糞菌移植等方式調控菌群代謝組以治療IBD的可能。（@szx）
【原文資訊】
Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease
2020-02-19, doi: 10.1038/s41575-019-0258-z
Nature：利用遺傳學及功能基因組學剖析IBD相關通路（綜述）Nature——[43.07]
① 通過功能基因組學分析，可闡明疾病風險基因與其在疾病進展中發揮的細胞及分子功能；② GWAS研究在近6萬名受試者（2.5萬名IBD患者）中鑑定出了約240個IBD風險基因位點；③ IBD風險基因參與調控的IBD相關通路包括：菌群感知與效應通路、腸道屏障功能、適應性免疫、炎症與纖維化、細胞應激通路、細胞因子網路、炎性小體訊號通路；④ IBD風險基因構成複雜調控網路，一些IBD風險基因在多種細胞型別中表達，可對多個通路起細胞特異性的調控作用。
【主編評語】
IBD是一種複雜疾病，遺傳因素與環境因素對菌群-免疫軸的破壞驅動了IBD的發病。來自Nature上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了近年來通過對IBD相關風險基因的研究，揭示出的在IBD發病機制中起關鍵調控作用的細胞及分子通路，以及這些通路在粘膜免疫穩態調控中的作用機制。同時，該綜述以IBD為例，總結了如何通過遺傳學及功能基因組分析，研究特定疾病的發病機制的策略。（@szx）
【原文資訊】
Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease
2020-02-26, doi: 10.1038/s41586-020-2025-2
Cell：TLR的免疫調控作用與機制（綜述）Cell——[36.216]
① 不同TLR識別不同的PAMP：TLR4識別細菌的LPS，TLR3識別病毒的雙鏈RNA，TLR11/12識別寄生蟲的profilin；② TLR訊號可引發胞內（轉錄、糖酵解等）及胞外（周圍環境中的其它細胞）應答，TLR訊號誘導的應答是細胞特異性的；③ TLR通過胞內的Myddosome及核內的triffosome實現訊號級聯擴增；④ TLR訊號通路的活化可上調NLRP3、Caspase-11及IL-1β等的轉錄，以促進炎性小體的組裝；⑤ TLR訊號可調控lncRNA的表達，lncRNA又可反過來作用於先天免疫應答。
【主編評語】
Toll樣受體（TLR）是一種模式識別受體（PPR）蛋白家族，可識別多種微生物的病原體相關分子模式（PAMP）。來自Cell上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了TLR介導的訊號轉導的分子機制及生理作用，重點關注了TLR的微生物識別及訊號轉導、TLR相關轉錄因子、TLR對炎性小體的調控、TLR對先天性免疫應答的調控、TLR誘導的非編碼RNA功能、TLR介導的適應性免疫應答啟用等方面的研究進展及最新成果。（@szx）
【原文資訊】
Toll-like Receptors and the Control of Immunity
2020-03-19, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.041
Nature Reviews：上皮TLR訊號通路調控腸道穩態（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 多數腸道上皮細胞表達TLR；② TLR活化通過NOTCH訊號通路調節腸道幹細胞的增殖與凋亡；③ TLR對菌群的識別通過促進細胞間連線、分泌黏液及抗菌肽、產生活性氧以增強腸道上皮屏障功能；④ TLR傳遞的菌群訊號通過促進三葉因子3、雙調蛋白及前列腺素E2的產生，參與腸道上皮損傷修復，增強上皮細胞遷移、存活及增殖，促進正常上皮結構的形成；⑤ TLR訊號的失調可抑制共生致病菌清除，改變正常菌群組成，增加結腸炎及腫瘤發生的易感性。
【主編評語】
腸道上皮細胞在宿主及腸道菌群之間提供了一層物理及免疫屏障，腸道上皮細胞中表達的Toll樣受體（TLR）可識別菌群並參與腸道穩態的調控。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了不同腸道上皮細胞譜系的TLR的表達、調節及功能，以及TLR訊號通路在調控腸道幹細胞的增殖與凋亡、腸道屏障功能完整性、針對共生菌群的免疫耐受及腸道上皮損傷修復中發揮的重要作用，最後討論了TLR活化失調可能引起菌群失調，從而導致結腸炎及腫瘤發生的易感性增加的機制。（@szx）
【原文資訊】
Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease
2020-02-26, doi: 10.1038/s41575-019-0261-4
Cell子刊：天然淋巴細胞-腸道上皮細胞互作維持腸道穩態（綜述）Immunity——[21.522]
① 腸道上皮細胞（IEC）將固有層（含有免疫細胞）與外界環境（包括菌群、飲食組分等）隔開；② 天然淋巴細胞（ILC）與IEC的互作促進腸道穩態的維持；③ 出生後，分節絲狀菌誘導ILC3產生的IL-22導致IEC的p-STAT3水平升高，促進新生兒腸道對菌群定殖的適應；④ 斷奶後，膳食纖維攝入促進共生致病性寄生蟲的定殖，ILC2-tuft細胞的互作促進腸道對此的適應；⑤ 在進食的影響下，血管活性腸道多肽（VIP）-ILC3-IEC模組調控腸道吸收及對菌群的免疫防禦。
【主編評語】
腸道發揮的作用包括吸收營養、限制食物中毒素的損傷、促進共生菌群的定殖、驅逐病原體等，這些工作通常是互不相容的。來自Immunity上發表的一篇綜述文章，提出了一個概念框架：不同型別的天然淋巴細胞與腸道上皮細胞互作，組成各種不同的模組，以應對腸道中的不同工作，以維持腸道穩態。（@szx）
【原文資訊】
Innate Lymphoid Cell-Epithelial Cell Modules Sustain Intestinal Homeostasis
2020-03-17, doi: 10.1016/j.immuni.2020.02.016
Cell子刊：菌群失調誘導的次級膽汁酸缺失促進腸道炎症Cell Host and Microbe——[15.753]
① 對潰瘍性結腸炎（UC）患者及家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的迴腸袋糞便的菌群、巨集代謝組、巨集基因組及巨集轉錄組進行分析；② 與FAP患者相比，UC患者回腸袋中的石膽酸及脫氧膽酸（兩種腸道中丰度最高的次級膽汁酸）水平降低；③ 同時，UC患者中將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸所需的基因減少，瘤胃菌科（其中包含次級膽汁酸產生菌）也減少；④ 在小鼠結腸炎模型中，補充次級膽汁酸可部分通過TGR5膽汁酸受體緩解腸道炎症。
【主編評語】
膽汁酸在腸道炎症中發揮調節作用，次級膽汁酸可由腸道菌群代謝初級膽汁酸產生。Cell Host and Microbe上發表的一項最新研究，報道了在潰瘍性結腸炎患者中，腸道中的次級膽汁酸水平降低，產生次級膽汁酸所需的基因及次級膽汁酸產生菌減少。在結腸炎小鼠模型中，補充次級膽汁酸可緩解腸道炎症。（@szx）
【原文資訊】
Dysbiosis-Induced Secondary Bile Acid Deficiency Promotes Intestinal Inflammation
2020-02-25, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.021
Nature子刊：人結腸菌群與免疫細胞圖譜Nature Immunology——[23.53]
① 對健康人結腸三個區域（盲腸、橫結腸及乙狀結腸）的菌群及免疫細胞進行分析；② 結腸不同部位的菌群及免疫細胞組成不同；③ 從近端結腸到乙狀結腸，Th1及Th17細胞呈現出區域特異性轉錄差異；④ 結腸不同部位的Treg比例及各亞群比例一致，不同於腸繫膜淋巴結中的靜息態Treg，結腸Treg有較高的抑制活性；⑤ B細胞對區域性的菌群刺激做出免疫應答，從盲腸到乙狀結腸，漿細胞中的體細胞超突變及克隆擴增逐漸增加，被IgA結合的細菌物種也顯著增加。
【主編評語】
Nature Immunology上發表的一項最新研究，對6名健康人結腸中的3個不同部位（盲腸、橫結腸及乙狀結腸）及腸繫膜淋巴結中的免疫細胞進行了單細胞RNA測序，並對12名健康人的結腸菌群進行分析，詳細描繪並對比了在結腸不同部位中的菌群及免疫細胞（包括B細胞、Th細胞、Treg等）組成，以及菌群與免疫細胞的互作。（@szx）
【原文資訊】
Distinct microbial and immune niches of the human colon
2020-02-17, doi: 10.1038/s41590-020-0602-z
Cell子刊：菌群代謝產物“接力”啟用Breg，抑制關節炎Cell Metabolism——[22.415]
① 類風溼關節炎患者的糞便丁酸鹽水平降低，與CD19+ CD24hi CD38hi B細胞及IL-10+ Breg的減少相關；② 關節炎小鼠模型的糞便丁酸鹽及乙酸鹽水平降低，補充丁酸鹽可以Breg依賴性方式緩解關節炎；③ 補充丁酸鹽可增強Breg的免疫抑制功能，並抑制生髮中心B細胞及漿母細胞的分化；④ 機制上，補充丁酸鹽促進了菌群將5羥色胺代謝為5-羥基吲哚-3-乙酸，從而啟用芳香烴受體，以活化Breg中的芳香烴受體依賴性基因轉錄。
【主編評語】
可分泌IL-10的調節性B細胞（Breg）對腸道菌群訊號的應答在維持免疫耐受中發揮重要作用。Cell Metabolism上發表的一項最新研究，在類風溼關節炎患者及關節炎小鼠模型中均觀察到糞便丁酸鹽水平的降低，而補充丁酸鹽可緩解小鼠的關節炎。機制上，丁酸鹽可通過促進菌群代謝產物——5-羥基吲哚-3-乙酸的產生，啟用Breg上的芳香烴受體，以增強Breg的免疫抑制功能。（@szx）
【原文資訊】
Microbiota-Derived Metabolites Suppress Arthritis by Amplifying Aryl-Hydrocarbon Receptor Activation in Regulatory B Cells
2020-03-25, doi: 10.1016/j.cmet.2020.03.003
Nature Reviews：炎症性關節炎中的藥物微生物組學（綜述）Nature Reviews Rheumatology——[18.545]
① 在多種疾病中，藥物-菌群互作可影響患者對藥物治療的應答；② 腸道菌群及其代謝產物可調節炎症性關節炎治療藥物的生物利用度、臨床療效及毒性；③ 例如，柳氮磺胺吡啶可被腸道菌群代謝為活性形式，而甲氨蝶呤可被腸道菌群代謝為非活性形式；④ 藥物微生物組學研究用於炎症性關節炎精準醫療的潛在策略包括：腸道菌群作為預測治療應答的生物標誌物、調控菌群以增加藥物的生物利用度及療效、抑制特定細菌酶活性以防止其將藥物代謝為毒性產物。
【主編評語】
藥物微生物組學是一門新興學科，關注藥物與菌群之間的複雜互作。Nature Reviews Rheumatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了在炎症性關節炎（包括類風溼關節炎、銀屑病關節炎及強直性脊柱炎）中，腸道菌群如何通過調節藥物的生物利用度、活性及毒性，以影響藥物的治療效果，並討論了如何將藥物微生物組學應用於炎症性關節炎的精準醫療之中。（@szx）
【原文資訊】
Pharmacomicrobiomics in inflammatory arthritis: gut microbiome as modulator of therapeutic response
2020-03-10, doi: 10.1038/s41584-020-0395-3
於君團隊：胃腸道癌類器官的基礎和轉化研究（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 臨床前癌症研究嚴重依賴於細胞系和動物模型，但兩者均不能再現原始的人類腫瘤；② 類器官技術已成為有力的替代方法，用於培養胃腸道腫瘤及相應正常組織，以保留其遺傳、表型和行為特徵；③ 類器官模型已被用於模擬常見的胃腸道腫瘤的發生、轉移和治療；④ 類器官模型在藥物發現、模擬治療反應和個性化治療方面有很大潛力，患者來源類器官的臨床應用前景廣闊；⑤ 目前類器官模型有多種侷限性，需使其最大限度服務於胃腸道腫瘤的基礎和轉化研究。
【主編評語】
來自香港中文大學的於君研究團隊最新發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的綜述回顧了目前關於最常見的胃腸道腫瘤（包括結直腸癌、胃癌、食道癌、肝癌和胰腺癌）類器官模型的研究文獻，以及它們在腫瘤發生、轉移和治療反應建模中的價值。也探討了現有類器官模型的侷限性，並討論了如何改進它們以最大限度地造福未來的基礎和轉化研究，尤其是在藥物發現和個性化醫學領域。（@Lexi）
【原文資訊】
Organoid models of gastrointestinal cancers in basic and translational research
2020-02-25, doi: 10.1038/s41575-019-0255-2
腸道類器官：模擬飲食-微生物-宿主相互作用的新途徑（綜述）Trends in Endocrinology and Metabolism——[9.777]
① 腸道類器官（IO）是由腸道組織或多能幹細胞在體外培養以模擬腸道上皮細胞環境的組織模型；② IO可以揭示植物化學物在組織穩態及疾病發生進展中的作用；③ IO還有助於研究腸道菌群誘導的腸道上皮細胞結構和功能的變化；④ 多組學方法可幫助理解IO中微生物和腸道菌群代謝物（GMM）的相互作用，單細胞水平的研究可開啟新視野；⑤ 未來結合了IO、GMM和微生物的研究，可幫助回答關於GMM在疾病發生及其預防中未解的問題。
【主編評語】
飲食模式、腸道菌群失調和腸道微生物代謝產物在腸上皮細胞的動態平衡和結直腸癌等疾病的程序中起著關鍵作用；但目前解釋飲食-微生物-宿主關係的模型很大程度上僅限於動物模型。近期Trends in Endocrinology and Metabolism發表了一篇介紹腸道類器官在體外模擬胃腸道環境中的作用。腸道類器官對微生物和腸道微生物代謝產物的響應，可為機制解釋、病理研究和疾病風險預防提供新途徑，彌補動物實驗在解釋飲食-微生物-宿主關係時存在的侷限性。（@flying dutchman）
【原文資訊】
Intestinal Organoids: A Tool for Modelling Diet–Microbiome–Host Interactions
2020-03-09, doi: 10.1016/j.tem.2020.02.004
上皮細胞、微生物和免疫細胞互作如何影響胃腸道癌？（綜述）Annual Review of Immunology——[21.429]
① 胃腸道屏障受損導致共生微生物及其產物易位，引發炎症，與腫瘤驅動基因突變共同促進胃腸道癌發生；② 胃腸道屏障受損、微生物易位導致的慢性炎症中，免疫細胞分泌細胞因子支援上皮細胞生長，加速結直腸癌、胰腺癌發展和肝轉移；③ 飲食等因素可破壞胃腸道屏障，引發微生態失調，微生物產物經門脈迴圈到達肝臟，調控肝臟免疫，增加非酒精性脂肪肝炎及肝細胞癌風險；④ 慢性炎症支援結腸、胰腺腺瘤和腺癌生長和進展的免疫機制有待進一步研究。
【主編評語】
炎症和適應性免疫在胃腸道癌症形成和治療中有重要作用。Annual Reviews of Immunology上發表的一篇綜述文章，詳細論述了胃腸道癌症中上皮細胞、微生物和免疫細胞之間的相互作用，提出胃腸道屏障受損可能是大多數胃腸道癌症中促癌炎症環境形成的原因，其與組織特異性腫瘤驅動基因突變共同促進腫瘤發生。了解上皮細胞、微生物和免疫細胞之間的相互作用對胃腸道癌症的影響有助於預防胃腸道腫瘤的發生，並提高腫瘤免疫治療的療效。（@Lexi）
【原文資訊】
Cruel to Be Kind: Epithelial, Microbial, and Immune Cell Interactions in Gastrointestinal Cancers
2020-02-10, doi: 10.1146/annurev-immunol-082019-081656
Nature Reviews：NAFLD的腸道菌群標誌物（綜述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[23.57]
① 動物和人群研究均表明，腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生、發展有關；② 在脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎患者體內，變形菌門丰度增加；③ 肝硬化患者遠端腸道記憶體在某些口腔細菌，但是其體內普氏糞桿菌丰度降低；④ NAFLD患者和2型糖尿病患者共享一些菌群標誌物，比如梭菌屬和乳桿菌屬；⑤ 不同研究結果中，NAFLD對應的菌群差異可能與地域、種族、人群特點、菌群測序工具、疾病診斷工具、疾病譜、用藥和晝夜節律有關。
【主編評語】
發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的綜述性文章。文章指出了尋找與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關菌群標誌物的意義，以及現有研究結果所呈現的共有結論（菌群和菌群代謝物），並指出了非一致結論產生的原因。未來的研究應該將這些影響菌群的因素考慮在內，也要考慮其在臨床上的應用性。一些高新技術手段，比如深度學習和多組學技術，將助力菌群標誌物的研究與發現。（@兵兵）
【原文資訊】
Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders
2020-03-09, doi: 10.1038/s41575-020-0269-9
調節腸道菌群，能改善NAFLD嗎？（綜述）Gastroenterology——[19.233]
① 腸道菌群通過腸-肝軸可促進非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生；② NAFLD患者的腸道菌群組成改變，腸桿菌科等變形菌增多，菌群特徵或能作為診斷標誌物；③ 腸道菌群失調伴隨腸道通透性升高、細菌移位和內毒素血癥，菌群產生的LPS啟用TLR4/NLRP3炎性小體途徑，從而增加肝臟脂肪和炎症；④ 益生菌、Akk菌等下一代益生菌、益生元、合生製劑、糞菌移植、多酚、特定飲食和運動等干預方法，或能通過多種機制調節腸道菌群來改善NAFLD。
【主編評語】
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）越來越普遍，Gastroenterology近期發表的綜述，總結了目前對腸道菌群在NAFLD中的作用的研究進展，重點探討了調節菌群以改善NAFLD的潛在干預療法，值得專業人士關注。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Nonalcoholic fatty liver disease: modulating gut microbiota to improve severity?
2020-02-07, doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.049
Nature子刊：人腸道菌群可影響約2.5%的飲食熱量吸收Nature Medicine——[30.641]
① 25名糖耐受損肥胖受試者完成一項臨床研究，分析短期改變飲食熱量和口服抗生素對腸道菌群和熱量吸收的影響；② 與過度進食和安慰劑相比，進食不足（UF）和口服萬古黴素（VAN）分別使受試者糞便熱量損失增加2.3%和2.6%（營養吸收減少）；③ UF對腸道菌群結構影響有限，但增加了菌群多樣性和定植水平，而VAN對腸道菌群結構和多樣性有廣泛影響；④ UF和VAN均使Akk菌增加、降低血液丁酸和脫氧膽酸水平，提示二者可能通過調節腸屏障影響營養吸收。
【主編評語】
動物研究表明，腸道菌群可以影響宿主對飲食熱量的吸收，但這些發現在人體中尚未證實。Nature Medicine發表的一項最新臨床研究，發現熱量限制和口服萬古黴素對腸道菌群的影響，均使受試者減少了約2.5%的熱量吸收，為腸道菌群影響人體吸收飲食熱量提供了因果性證據。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Effects of underfeeding and oral vancomycin on gut microbiome and nutrient absorption in humans
2020-03-23, doi: 10.1038/s41591-020-0801-z
南京醫科大學團隊：Akk菌如何改善結腸炎及其相關大腸癌？Gut——[17.943]
① 在結腸炎和結直腸癌（CRC）患者和小鼠糞便中，嗜粘蛋白艾克曼菌（Akk菌）丰度顯著降低；② 口服巴氏滅活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可減少巨噬細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的結腸浸潤，改善小鼠結腸炎；③ Akk菌和Amuc_1100可增加結腸和腸繫膜淋巴結中CTL的數量，上調其TNF-α表達、抑制PD-1表達，提高其活化程度，對小鼠結腸炎相關結直腸癌起抑制作用；④ 與結腸癌細胞共培養時，Amuc_1100預處理可增加並激活脾臟來源的CTL。
【主編評語】
炎症性腸病和結直腸癌均與腸道菌群密切相關。嗜粘蛋白艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，俗稱“Akk菌”）是一種革蘭氏陰性厭氧菌，其丰度在IBD患者糞便中降低。有研究表明，Akk菌具有抗炎作用，其外膜蛋白Amuc_1100可能部分介導了這種菌的促健康功效。來自南京醫科大學的張展和李磊研究團隊在Gut發表的最新研究發現，口服巴氏滅活的Akk菌或其外膜蛋白Amuc_1100，可通過調節細胞毒性T淋巴細胞等機制，來緩解小鼠結腸炎、改善結腸炎相關結直腸癌（CAC），這些發現為預防和治療結腸炎和CAC提供了新思路。（@Lexi）
【原文資訊】
A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8+ T cells in mice
2020-03-13, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320105
滅活的Akk菌怎樣幫助減肥？Gut Microbes——[7.823]
① 給予飲食誘導的肥胖小鼠口服滅活的Akk菌，可緩解其肥胖並降低食物能量效率，這種效應與小鼠的能量消耗、氧消耗及自發體力活動增加相關；② 但小鼠能量消耗的增加與白色脂肪組織的褐化無關，滅活的Akk菌不調節皮下組織的白色脂肪褐化；③ 在口服滅活Akk菌的小鼠棕色和白色脂肪中，脂滴調節因子perilipin2相關蛋白表達下調；④ 滅活Akk菌處理增加了小鼠糞便中能量排洩，其中的作用機制可能涉及到碳水化合物吸收的減少及腸上皮細胞更新的增加。
【主編評語】
很多研究結果表明AKK菌（Akkermansia muciniphila）具有減肥效果。本研究探究AKK菌滅活以後，是否還具有減肥效力。實驗結果表明，滅活的AKK菌也同樣具有減肥效力。其同樣可以刺激機體的能量消耗，但不是通過白色脂肪細胞的褐化效應，而可能是通過降低碳水化合物的吸收以及對腸道內環境的改善。該研究進一步表明菌群作為靶點干預肥胖的可能性。（@兵兵）
【原文資訊】
Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice
2020-03-13, doi: 10.1080/19490976.2020.1737307
膳食纖維缺失促進高血壓的機制Circulation——[23.054]
① 餵食缺乏膳食纖維的飲食，可導致小鼠對血管緊張素II誘導的高血壓的易感性增加；② 將因缺乏膳食纖維而易感高血壓的小鼠的菌群移植給無菌小鼠，可使後者產生類似的高血壓易感表型；③ 缺乏膳食纖維的小鼠重新攝入短鏈脂肪酸，可抑制血管緊張素II誘導的高血壓、心臟肥大及纖維化的發生；④ 機制上，短鏈脂肪酸通過短鏈脂肪酸受體GPR43/GPR109A發揮其心血管保護作用，並可通過影響DNA甲基化增加脾臟中Treg的丰度。
【主編評語】
缺乏膳食纖維與高血壓風險升高相關，但背後的機制尚未完全明確。來自Circulation上發表的一項最新研究，發現在血管緊張素II誘導的高血壓小鼠模型中，短鏈脂肪酸可通過GPR43/GPR109A受體發揮心血管保護作用，並可影響DNA甲基化以增加Treg，而膳食纖維缺失將導致短鏈脂肪酸水平降低，增加小鼠的高血壓易感性。（@szx）
【原文資訊】
Deficiency of Prebiotic Fibre and Insufficient Signalling Through Gut Metabolite Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease
2020-02-25, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081
地中海飲食改善超重和肥胖人群的代謝健康並調節腸道菌群Gut——[17.943]
① 選取82名超重和肥胖的受試者進行隨機對照試驗，MD干預組根據日常能量攝入定製MD，對照組則保持常規飲食習慣，為期8周；② 干預後，與對照組相比，MD干預組血漿膽固醇、糞便膽汁酸以及血漿和尿液中的肉鹼水平顯著下降；③ 在系統性炎症下降的個體中，MD干預使腸道菌群產生變化，其基因丰度和降解膳食纖維的普氏糞桿菌增加；④ 伴隨著某些特定菌的變化，MD干預增加了尿石素的生成、糞便膽汁酸的降解及胰島素敏感性的提高。
【主編評語】
地中海飲食（MD）是一種有益的飲食方式，可以預防多種疾病。Gut近期發表了一項關於MD對超重和肥胖人群的干預試驗，探究MD對代謝健康、腸道微生物組和系統性代謝組的影響。採取與日常能量攝入一致的MD後，受試者血液膽固醇和血漿及尿液中肉鹼水平的降低與MD的依從性成正比；同時MD導致了微生物組和代謝組的多種變化，如增加了降解膳食纖維的普氏糞桿菌和降低了潛在促炎的活潑瘤胃球菌。這一結論有助於制定改善代謝健康的飲食策略。（@flying dutchman）
【原文資訊】
Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake
2020-02-19, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320438
Cell子刊：甜味劑+碳水化合物，可能影響糖代謝Cell Metabolism——[22.415]
① 45名20-45歲的健康成年人隨機分為3組，在2周時間內攝入7份355mL飲料，飲料中分別含有：三氯蔗糖、三氯蔗糖+麥芽糖糊精、相同甜度的蔗糖；② 攝入三氯蔗糖+麥芽糖糊精可顯著降低受試者的胰島素敏感性，且與腦部各區域（中腦、島葉及扣帶回等）對甜味（而非其它味道）的應答降低相關；③ 攝入三氯蔗糖+麥芽糖糊精並未影響受試者對甜味的感知；④ 單獨攝入三氯蔗糖、麥芽糖糊精或蔗糖，均未改變受試者的胰島素敏感性。
【主編評語】
三氯蔗糖等低熱量甜味劑被添加於多種食品中，可在提供甜味的同時降低熱量攝入。Cell Metabolism上發表的一項最新研究，發現在同時攝入低熱量甜味劑（三氯蔗糖）及碳水化合物（麥芽糖糊精）的情況下，健康人的胰島素敏感性降低，且大腦對於甜味的應答也降低，而單獨攝入低熱量甜味劑或碳水化合物無此影響。（@szx）
【原文資訊】
Short-Term Consumption of Sucralose with, but Not without, Carbohydrate Impairs Neural and Metabolic Sensitivity to Sugar in Humans
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.014
Cell子刊：腸道菌群是通過影響脂肪生熱來調控血糖嗎？Cell Metabolism——[22.415]
① 用2種菌群缺陷小鼠模型（無菌及抗生素處理）進行試驗，糾正這些小鼠的盲腸擴張現象對能量消耗測定的影響後，發現寒冷或高脂餵養引起的適應性生熱，不依賴於腸道菌群；② 寒冷可使腸道菌群發生明顯改變，但糞菌移植試驗表明，這種菌群變化不影響適應性生熱；③ 但是，腸道菌群代謝可通過影響肝臟代謝組（如某些氨基酸代謝物的濃度）來調控三羧酸迴圈，從而促進肝臟糖異生，在維持血糖正常中發揮重要作用。
【主編評語】
腸道菌群參與血糖調控，有研究認為菌群的這種作用可能是源於其對脂肪組織生熱作用的調節。然而最新一期Cell Metabolism的封面研究卻認為，腸道菌群並不影響宿主的能量消耗調控和適應性生熱反應，而是通過其代謝產物促進肝臟糖異生來維持血糖穩態。該研究還指出，在使用菌群缺陷型小鼠模型測定能量消耗時，必須考慮這些小鼠的盲腸擴張現象所引起的測定偏差。這些發現對於研究腸道菌群在宿主代謝調控中的作用和機制，具有重要參考意義。菌群對血糖穩態的調控機制，或許有助於研發相關干預方法用於防治糖尿病。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Dissociation of Adaptive Thermogenesis from Glucose Homeostasis in Microbiome-Deficient Mice
2020-02-20, doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.012
移植糞便病毒組，改善小鼠糖尿病和肥胖Gut——[17.943]
① 對高脂餵養的小鼠進行糞便病毒組移植（FVT），移植來自低脂餵養的瘦小鼠的盲腸病毒組；② FVT後第6周，受體小鼠的體重增長顯著降低，且葡萄糖耐受性與瘦小鼠相似，沒有發生高脂餵養引起的糖耐受損；③ 與此一致的是，FVT顯著改變了小鼠的腸道細菌和病毒組成、血漿代謝物以及與肥胖和2型糖尿病相關基因的表達水平；④ 但在FVT前進行抗生素預處理，反而會削弱FVT的有益效果。
【主編評語】
噬菌體是糞便病毒組的主要成員，移植糞便病毒組（FVT）或能有效的操縱腸道菌群。Gut最新發表了來自丹麥哥本哈根大學團隊的研究，在一項概念驗證試驗中發現，接受瘦小鼠的糞便病毒組移植後，吃高脂食物的小鼠體重增長變慢，同時還能保持正常的血糖指標，FVT引起的腸道菌群變化可能介導了這些對代謝的保護性作用。這項研究說明，噬菌體介導的療法或能用來治療肥胖和糖尿病等腸道菌群相關疾病。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Faecal virome transplantation decreases symptoms of type 2 diabetes and obesity in a murine model
2020-03-12, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320005
Cell子刊：共生細菌發酵產物改變腸細胞脂質代謝Cell Host and Microbe——[15.753]
① 分別使用m-ICcl2腸細胞和鼠類模型證明共生菌種副幹乳酪桿菌和大腸桿菌參與腸道脂質代謝調節；② 副乾酪乳桿菌產生L-乳酸鹽抑制腸上皮細胞分泌乳糜微粒，腸細胞吸收L-乳酸鹽產生丙二酸單醯輔酶A，抑制脂質β氧化，促進脂質儲存；③ 大腸桿菌RB01產生乙酸鹽抑制腸上皮細胞分泌乳糜微粒，乙酸鹽被腸細胞吸收代謝為乙醯輔酶A和AMP，上調AMPK / PGC-1a / PPARa訊號通路，促進脂質β氧化；④ 本研究為開發特定益生菌及代謝物為治療產品提供依據。
【主編評語】
已知腸道共生菌群參與調節腸道消化、吸收、儲存和分泌膳食脂質，但特定共生菌種在其中所起的作用仍未知。Cell Host & Microbe的這篇文章證明了副幹乳酪桿菌和大腸桿菌在腸道脂質代謝中的不同的調節機理，認為二者代謝產物L-乳酸鹽和乙酸鹽通過不同方式降低腸道細胞對脂質的分泌。雖然和之前無菌動物的結果不一致，但作者認為本實驗選用的是較早定植腸道的兩種菌種，體外體內實驗結果一致，而且無菌動物本身並不一定適合複雜的菌群。也許未來使用或抑制L-乳酸鹽、乙酸鹽及其產生菌種，可作為治療代謝疾病或營養不良症的治療方案。（@瀟灑小姐陳）
【原文資訊】
Fermentation Products of Commensal Bacteria Alter Enterocyte Lipid Metabolism
2020-02-25, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.028
Cell子刊：腸道菌群怎樣促進宿主NAD合成Cell Metabolism——[22.415]
① 細胞能通過醯胺途徑，經限速酶NAMPT，合成煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）；② NAMPT抑制劑能誘導癌細胞死亡，但細菌的存在能幫細胞抵抗這種作用；③ 細菌煙醯胺酶PncA能將煙醯胺（NAM）轉化為煙酸，細胞能使用煙酸作為起始底物，經另一條脫醯胺途徑合成NAD，從而免於NAMPT抑制劑的傷害；④ 用穩定同位素追蹤追蹤和缺乏菌群的小鼠模型發現，口服NAD前體補劑NAM和NR（煙醯胺核糖），經依賴於腸道菌群的脫醯胺途徑，提高多組織器官的NAD水平。
【主編評語】
煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）參與細胞的上百種代謝反應，在生物體的代謝、DNA修復和衰老等生理過程中有重要作用。此前研究認為，醯胺途徑是細胞合成NAD的主要途徑，即煙醯胺（NAM，NAD的一種前體物質）經兩步反應轉化為NAD，其中NAMPT為限速酶。Cell Metabolism最新發表了來自美國國家環境健康科學研究所Xiaoling Li團隊參與主導的研究，發現共生細菌能用自身的煙醯胺酶PncA，將NAM轉化為煙酸，從而促進宿主通過另一種NAD合成途徑——脫醯胺途徑，來合成NAD。這些發現揭示出腸道菌群在宿主NAD合成中的重要作用，提示菌群能夠增強用NAD前體膳食補劑提升體內NAD水平的效果；而另一方面，靶向醯胺途徑的抗腫瘤藥物的療效，很可能因腫瘤內細菌對宿主NAD代謝的影響，而大打折扣。靶向菌群來調節NAD代謝或是治療相關疾病的新思路。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Bacteria Boost Mammalian Host NAD Metabolism by Engaging the Deamidated Biosynthesis Pathway
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.001
Cell子刊：生物鐘與菌群-腸-腦軸的相互作用（觀點）Cell Metabolism——[22.415]
① 腸道菌群的組成和豐度存在節律性變化；② 生物鐘基因、進食時間和光暗週期等節律因素，可影響腸道菌群組成及其節律性；③ 高脂飲食、抗生素、晝夜節律紊亂（如時差、倒班、進食時間不當）引起的菌群擾動可影響宿主生物鐘，SCFA和膽汁酸等菌群相關代謝產物可影響生物鐘基因表達；④ 菌群-腸-腦軸和晝夜節律通過代謝、內分泌和免疫系統的多個節點發生雙向互作，可能影響肥胖、糖尿病和心血管等代謝疾病，以及精神疾病和神經退行性疾病。
【主編評語】
愛爾蘭科克大學John Cryan團隊近期在Cell Metabolism發表長篇觀點性綜述，探討了菌群-腸-腦軸與晝夜節律之間的雙向互作，及其對宿主健康與疾病的潛在影響，並對未來的研究方向提出建議。（@mildbreeze）
【原文資訊】
When Rhythms Meet the Blues: Circadian Interactions with the Microbiota-Gut-Brain Axis
2020-03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.008
Nature子刊：腸道菌群可影響RNA表觀遺傳修飾Nature Communications——[11.878]
① 對比分析正常小鼠、無菌小鼠、抗生素處理後小鼠的mRNA的m6A修飾譜；② 腸道菌群變化與盲腸中的mRNA m6A修飾相關，與肝臟中的mRNA m6A修飾關聯較小；③ 腸道菌群影響了代謝、炎症及抗菌應答相關通路中的m6A修飾；④ 缺失菌群下調甲基轉移酶Mettl16的表達，導致其靶mRNA之一（編碼S-腺苷甲硫氨酸合成酶Mat2a）的甲基化修飾水平降低。⑤ 在無菌小鼠中定殖不同單菌株（Akk菌或植物乳桿菌），可對肝臟中的m6A修飾產生不同影響。
【主編評語】
腸道菌群調節宿主基因表達的機制尚未完全明確。mRNA的m6A修飾對於免疫細胞分化、神經發生、應激反應、生理節律等十分重要。Nature Communications上發表的一項最新研究，發現腸道菌群可調節盲腸及肝臟中的mRNA m6A修飾，以影響代謝及免疫相關通路。機制上，菌群的缺失可下調甲基轉移酶Mettl16的表達，使編碼S-腺苷甲硫氨酸合成酶——Mat2a的mRNA的甲基化水平降低，從而減少Mat2a的表達。（@szx）
【原文資訊】
Impact of the gut microbiota on the m6A epitranscriptome of mouse cecum and liver
2020-03-12, doi: 10.1038/s41467-020-15126-x
年齡可能影響對疾病相關菌群特徵的鑑別eLife——[7.551]
① 在一個包含超過2500名個體（20-89歲）的多佇列資料集中，匹配年齡/區域後，分析5種主要疾病（IBD、2型糖尿病、腸息肉、結直腸癌及肝硬化）與腸道菌群的關聯；② 隨年齡增長，個體逐漸獲得疾病相關的菌群特徵，並逐漸丟失健康相關的菌群特徵，年齡相關的菌群變化可能影響了對菌群-疾病關聯的鑑別；③ 鑑定出與年齡增長相關的一個特定分類群集合的變化，在所有疾病中均可發現與之相似的菌群應答，該集合中的部分分類群與老年人的虛弱相關。
【主編評語】
對疾病、菌群與年齡三者之間關聯的研究較少。來自eLife上發表的一項最新研究，發現隨著年齡的增長，個體將逐漸獲得與疾病相關的菌群特徵，並鑑定出一個與年齡增長相關的分類群集合，該集合的變化在多種疾病中均可發現。該研究結果提示，年齡相關的菌群變化可能影響對菌群-疾病關聯的研究。（@szx）
【原文資訊】
Adjusting for age improves identification of gut microbiome alterations in multiple diseases
2020-03-11, doi: 10.7554/eLife.50240
Cell：腸道菌群與人類疾病間的因果關係被誇大（觀點）Cell——[36.216]
① 由人源菌群（HMA）鼠類模型得出腸道菌群和疾病的因果關係被誇大，現發現負結果的實驗也能推出人類菌群導致鼠類受體患病；② 大部分HMA齧齒動物研究缺乏具體的原理探索，實驗設計和資料分析不嚴謹，且高水平期刊鮮有發表科學界常見的負結果；③ HMA齧齒動物模型適合宿主-菌群的代謝互作研究而非需免疫系統參與的疾病互作研究；④ 使用”代謝人化“或“免疫人化”鼠類模型、哺乳動物和先進的統計方法可幫助探究腸道菌群與人類疾病的因果關係。
【主編評語】
人源菌群鼠模型（HMA）是體內植入人體腸道/糞便菌群的無菌鼠類模型，為目前研究腸道菌群和疾病之間因果關係的主流手段。現有大量使用HMA證明多種諸如炎症、過敏、腫瘤等與腸道菌群成因果關係，但已知在人體中能確定具有因果關係的只有兩種：幽門螺旋桿菌導致人患胃癌和艱難梭菌感染導致人腹瀉。作者認為齧齒動物無法還原人體，自身生理結構、處所和飲食等都會造成不同結果，因此對該領域的研究結論需謹慎說明。在這裡補充原文作者提出的相關建議：1）探索HMA中與疾病相關的菌群變化；2）使用考慮了生物差異性的供體樣本量量；3）要將供體的重複組數量考慮進實驗設計中；4）不混合供體樣本以確保個體間差異；5）確保菌群移植成功，如特定的“失衡”菌群特徵是否在受體內出現；6）誠實探討動物實驗不足；7）相關性分析HMA多組學資料和可能的菌群特徵後進行功能性實驗；（@瀟灑小姐陳）
【原文資訊】
Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents
2020-01-23, doi: 10.1016/j.cell.2019.12.025
Nature綜述：微生物構成的氮迴圈網路Nature Reviews Microbiology——[34.648]
① 氮是所有生物的基本組成部分，也是限制地球生命的主要營養物質，其可用性取決於微生物進行的多種氮轉化反應；② 氮轉化微生物在代謝上是多功能的，這使得它們的分類僅僅侷限於硝化器、反硝化器和類似的類別；③ 經典的氮迴圈是不可能存在的由不同的過程以有序的方式相互遵循組成；④ 在自然界中，微生物形成了連線氮轉化反應的複雜網路；⑤ 還有許多未發現的氮轉化反應是熱力學上可行的，催化這些反應的微生物以及相關的生化途徑仍待發現。
【主編評語】
一作和兼通訊作者Marcel Kuypers，目前發表本領域相關文章180篇，其中包括Nautre、Science、PNAS等眾多頂級期刊，引用達2萬次，H指數高達72。能發表在30分以上的綜述，都是閱讀了500-1000篇文獻，大牛花了整年的時間，總結的教科書級別的學習材料，相關領域的學生有必要多讀幾遍。目前此文發表僅兩年，Google統計引用195次。而且氮是所有生命的重要元素，無論你研究的物件是動物、植物、微生物或環境，相信有本文氮迴圈的背景知識，定會讓你文章的結果和討論增色不少。人類生產的50%的食物需要依靠工業氮肥，這種氮肥的使用和豆科植物的種植幾乎使向陸地和海洋生態系統中的氮輸入量增加了一倍。因此為了預測這種氮輸入的後果，我們迫切地需要了解由微生物構成的氮轉化的基本機制。本綜述在目前獲得的新研究和新發現的背景下，對當前由微生物參與的氮轉化過程進行描述，包括這些微生物構成的氮轉化反應，參與氮轉化的微生物以及它們的生理和環境功能，也對那些並未發現但可能會發生的反應進行了描述。此外，本文對由氮轉化微生物之間的相互作用而構成的複雜網路和其對全球生物化學氮迴圈的影響進行了討論。（@巨集基因組）
【原文資訊】
The microbial nitrogen-cycling network
2018-02-05, doi: 10.1038/nrmicro.2018.9
Nature子刊：微生物來源分析R包SourceTracker——結果解讀和使用教程Nature Methods——[28.467]
① SourceTracker基於貝葉斯演算法，用於在標記基因擴增子和功能巨集基因組學研究中識別汙染的來源和比例;② 來源追蹤方法必須利用源環境特有度較低或中等豐富物種所包含的潛在有用資訊;③ 方法允許源和目標分佈的不確定性，因為它明確地將目標樣本建模為混合源;④ 此軟體可在R語言環境下執行，不僅適用於各種微生物群落調查中的來源跟蹤和法醫分析，也能應用到鳥槍法巨集基因組學和其他種群遺傳學資料的分析。
【主編評語】
本文介紹了一款追蹤微生物來源的軟體SourceTracker，用途是可以識別相關各組間來源的分析，如具體的問題：嬰兒的腸道菌群有哪些繼承了母親的腸道菌群、哪些來自陰道菌群、哪些來自面板；河流汙染物的來源分析、周圍工廠、農田、養殖廠對河流汙染的貢獻和來源追溯等，該軟體中目標樣本為Sink，微生物汙染源或來源的樣品為Source；基於貝葉斯演算法，探究目標樣本（Sink）中微生物汙染源或來源（Source）的分析。根據Source樣本和Sink樣本的群落結構分佈，來預測Sink樣本中來源於各Source樣本的組成比例。該軟體計算速度較慢，樣本量大可選使用19年發表的FEAST（檢視文章）。（@巨集基因組）
【原文資訊】
Bayesian community-wide culture-independent microbial source tracking
2011-07-17, doi: 10.1038/nmeth.1650
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，orchid，兵兵，this little piggy，szx，宇宙最酷Vera，Lexi，鑫鑫鑫女開～，楸楸，邢研，Mona，藥農，王文東，徐笑，巨集基因組