張南大夫

《Australian Journal of General Practice》1-2月刊刊載[Jan-Feb 2021;50(1-2):30-35. ]澳大利亞The University of Queensland的Warrick J Inder, Christina Jang撰寫的綜述《垂體疾病：更新。Pituitary disease: An update 》（doi: 10.31128/AJGP-10-20-5688.）背景:垂體病變存在於10%的人群中。大約每1000人中就有1人患有症狀性垂體腫瘤，這可能會引起臨床問題，包括腫塊佔位效應、激素分泌過多和正常垂體功能受損。目的:這篇文章的目的是概述鞍區和鞍旁腫塊的潛在原因，並強調當前的臨床特點和適用於醫生在初級保健環境下的篩查調查。討論:鞍區/鞍旁腫塊有多種原因。垂體腺瘤和Rathke氏裂囊腫是最常見的。泌乳素瘤是最常見的功能性腫瘤，在男性往往表現為大腺瘤，而高泌乳素血癥與15%的繼發性閉經女性有關。肢端肥大症和庫欣病雖然罕見，但卻是重要的診斷。垂體病最好在一個專科中心，在一個已建立的多學科小組的背景下進行管理。垂體腫瘤出人意料地普遍，至少有10%的人的垂體中存在一種無症狀的病變，這種病變從來不會引起任何問題。這些病變大多是小的微腺瘤或囊性病變，是在因另一個適應證行腦部成像時偶然發現的。然而，如表1所概括的，鞍區或鞍旁腫塊的病理範圍很廣。生化檢查用於確定功能(即確認或排除激素分泌過多和垂體功能低下)，而放射影像學(最好是磁共振成像[MRI])用於評估結構、腫塊效應的程度和腫瘤侵襲性。正常垂體前葉分泌五種不同細胞系的六種主要激素:促腎上腺皮質激素(ACTH)來自促腎上腺皮質激素細胞，促甲狀腺激素(TSH)來自促甲狀腺素細胞，生長激素(GH)來自生長激素細胞，泌乳素來自泌乳素細胞，卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)來自促性腺激素細胞。垂體後葉釋放兩種激素，由下丘腦合成精氨酸加壓素(也被稱為抗利尿激素)和催產素。流行病學症狀性垂體腫瘤在人群中的患病率約為千分之一。垂體腺瘤可能為功能性或無功能性。垂體腺瘤的亞型分類見表2。泌乳素瘤是最常見的垂體腫瘤，在某些研究系列中佔50%以上，而臨床上無功能垂體腺瘤約佔30%。垂體腺瘤定義為最大直徑，10mm為微腺瘤，最大直徑≧10mm為大腺瘤，最大直徑>4cm為巨腺瘤(圖1)。對偶然發現的微腺瘤行為的自然史研究表明，小於5%的微腺瘤顯著增長。頭兩年腫瘤的生長速度可以用來預測以後是否需要進行干預。因其他適應證在影像學檢查中偶然發現的垂體腫瘤，應如本文所述，尋找功能亢進和功能低下的特徵，並向內分泌科醫生轉診進行評估和隨訪。表2 垂體腺瘤亞型

臨床無功能性垂體瘤

靜默性促性腺激素細胞腺瘤

其他來自促腎上腺皮質激素細胞、泌乳素細胞和生長激素細胞細胞譜系的非分泌性腺瘤

零細胞腺瘤（null cell adenoma）

功能性垂體瘤

泌乳素瘤

分泌GH的腺瘤（肢端肥大症）

分泌ACTH的腺瘤（庫欣病）

罕見分泌性垂體瘤（促甲狀腺素腺瘤、分泌FSH的垂體腺瘤）

ACTH,促腎上腺皮質激素；FSH,卵泡刺激素；GH，生長激素

圖1所示。垂體腫瘤磁共振成像a.右側垂體微腺瘤(黃色箭頭)。顯示正常垂體(紅色箭頭)和視交叉(藍色箭頭);b.左側垂體大腺瘤(黃色箭頭)伴輕度向鞍上延伸。正常垂體向右移位(紅色箭頭)。在腫瘤上緣視交叉(藍色箭頭)清晰可見;c.垂體巨腺瘤(黃色箭頭)。正常垂體和視交叉均不可見。垂體腺瘤亞型臨床上無功能垂體腺瘤臨床上無功能垂體腺瘤的特徵是沒有任何臨床顯著的激素分泌過多，通常由促性腺激素細胞引起。完整的(FSH或LH)激素分泌很罕見，但在迴圈中可能檢測到α或β亞單位升高。來自其他垂體細胞譜系的腫瘤可以表現為無功能腺瘤，如靜默性促腎上腺皮質激素細胞腫瘤、靜默性生長激素細胞腫瘤或靜默性泌乳素細胞腫瘤。這些腫瘤缺乏細胞內的機制來積極地系統全身地分泌激素。無功能垂體腺瘤因腫塊佔位效應(如頭痛、視野缺損)和垂體功能低下而引起臨床問題。通常情況下，它們生長不快，因此可能已經存在數年之後才在臨床上變得明顯。對於那些有明顯腫塊佔位效應或正在生長的腫瘤的患者，治療方法是手術，而對於小的、穩定的病變，可以在沒有干預的情況下進行監測。一些無功能腫瘤可能表現有進襲性（aggressive）行為，需要一次以上的手術和/或多種形式的放射治療，但惡性腫瘤是罕見的。泌乳素瘤重要的是要認識到，高泌乳素血癥可能是由於一系列其他情況，如應急、懷孕、哺乳、乳頭刺激和藥物(特別是止吐藥和抗精神病藥)所致。高達20%的患者可能是由於“巨泌乳素”，一種介於泌乳素和免疫球蛋白G之間的無生物活性免疫複合物所致。女性有較高的泌乳素微腺瘤患病率，通常導致(單獨或合併存在的)月經紊亂或溢乳。相反，男性更有可能有較大的大腺瘤，表現為視野缺損和垂體功能低下。對這種大小差異的解釋並不僅僅是由於男性延遲出現，因為對微泌乳素瘤的自然史研究表明，即使不治療，大多數微泌乳素瘤也不會增大。在育齡婦女繼發性閉經的患者中，約有15%發現高泌乳素血癥，所有有月經紊亂或不孕症的女性都應測量血清泌乳素。大多數泌乳素瘤患者的治療選擇是多巴胺激動劑，最常見的是卡麥角林。可使85%的高泌乳素血癥恢復正常，並導致80%的病例縮小。在有經驗的人看來，手術可以作為微腺瘤患者和考慮懷孕的大腺瘤女性的主要治療方法，但通常只適用於對多巴胺激動劑有耐藥性或有明顯副作用的患者。肢端肥大症肢端肥大症是因GH分泌過多而引起的臨床綜合徵。如果在青春期前，生長激素過量發生就會出現巨人症，其特徵是過度生長。全科醫生(GPs)的關鍵問題是識別;肢端肥大症的臨床特徵見表3。對於具有提示臨床特徵的患者，篩查試驗是測定血清胰島素樣生長因子-1 (IGF1)。迴圈IGF1主要來自肝臟，反映了GH的整體分泌。相比之下，因為其脈動性質，單獨測量隨機生長激素是沒有幫助的，高水平可能表示未受影響的個體的分泌脈衝。顯著升高的IGF1(大於年齡匹配參考範圍上限的1.1倍)應該啟動轉診內分泌科醫生作進一步檢查和處理。治療的選擇通常是手術，但由於大多數患者是由(通常具有侵襲性的)大腺瘤引起的，經常需要多種治療方法，包括放射治療和藥物治療。長效可注射生長抑素類似物是最常用的藥物。它們直接作用於腫瘤，減少生長激素的分泌，往往導致腫瘤縮小。另一種選擇是GH受體拮抗劑培維索孟（pegvisomant），每日注射，阻斷GH的作用，但不減少GH的分泌。對30歲以下患有肢端肥大症或巨人症的年輕人應該進行基因檢測。肢端肥大症患者最好在一個成熟的多學科團隊中進行治療。庫欣病庫欣樣表現（Cushingoidappearance）最常見的原因是繼發於外源性糖皮質激素。大約70%的內源性庫欣綜合徵是由垂體分泌ACTH的腺瘤所致(稱為庫欣病)。同樣，全科醫生（GPs）的關鍵問題是識別和篩查。表3列出了庫欣病的主要臨床特徵，前五種更為具體。單純性肥胖、高血壓和2型糖尿病患者不應進行庫欣病的常規篩查，除非他們表現出某些特定的特徵。測定早晨的皮質醇和ACTH對庫欣綜合徵的診斷沒有幫助，但一旦庫欣綜合徵確診，測量ACTH對指導進一步的研究是必要的，因為ACTH被抑制表明是一個自主的腎上腺源。雖然內分泌學會指南建議了三種可能的篩選試驗，對於初級保健環境中的大多數患者，1毫克隔夜地塞米松抑制試驗(1毫克DST)是最好的篩查試驗。早晨服用地塞米松後，<50 nmol/L的皮質醇基本上排除了庫欣綜合徵，很少需要進一步的檢測。然而，陽性檢測並不能診斷庫欣綜合徵，建議轉診內分泌科醫生進行更詳細的評估。舉例隔夜地塞米松抑制試驗（1毫克DST）不適用於包括當患者服用如卡馬西平等CYP3A4酶誘導藥物(地塞米松新陳代謝增加,導致皮質醇不受抑制)或者患者正在口服包括口服避孕藥的雌激素,(血清皮質醇增加雌激素的刺激皮質類固醇結合球蛋白)等情況下。在這些患者中，24小時遊離尿皮質醇或深夜唾液皮質醇是首選，但至少需要兩個樣本。庫欣綜合徵可由垂體、腎上腺和異位來源引起。關鍵步驟是:1)確定患者有垂體來源，2)確定手術後緩解是否已經實現，3)管理手術未導致緩解的患者。即使手術成功，複發率也很高(大約25%);因此，需要終身隨訪。進行專業多學科垂體服務的庫欣病的管理是最佳的。罕見的功能性垂體腺瘤垂體腫瘤很少會分泌TSH或FSH。促甲狀腺素瘤患者伴有甲狀腺功能亢進，伴有正常或TSH升高，同時伴有遊離甲狀腺素水平升高，與自主的甲狀腺功能相反。分泌卵泡刺激素的腺瘤非常罕見，見於絕經前卵巢過度刺激的婦女，有時伴有明顯的卵巢和子宮增大，以及功能失調性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding）。垂體及鞍旁非腺瘤性腫塊如表1所概括的，鞍區或鞍旁腫塊的病因多種多樣。這些可能表現為腫塊佔位效應的症狀，如視力喪失或垂體功能障礙，或因與此無關的原因在影像學上偶然發現。由於在胚胎髮育過程中Rathke袋（pouch）沒有閉塞，由此導致的Rathke裂囊腫是一種常見的非腺瘤性病變。小的Rathke氏裂囊腫可以採取保守治療，對於引起症狀性腫塊佔位效應或垂體功能障礙的囊腫可進行手術治療。對其他病變的詳細討論超出了本文的範圍。提示病變不太可能是垂體腺瘤的危險訊號包括:●尿崩症(口渴和多尿，無法濃縮尿液)●上部的動眼、滑車、外展等（III、IV和VI）顱神經麻痺，導致上瞼下垂/眼球運動障礙。一般來說，這隻會發生在有垂體卒中的垂體腺瘤患者。垂體功能減退微腺瘤中垂體激素功能障礙不常見，但隨著腫瘤大小的增大，垂體激素功能障礙更為常見。通常的機制是(由腫瘤本身或鞍內壓力增加引起)下丘腦釋放因子阻礙。這些因子透過下丘腦垂體門靜脈迴圈轉運到正常垂體前葉。因此，在熟練的垂體外科醫生切除腫瘤後，許多患者有可能恢復激素功能。有時對垂體或鞍旁腫瘤進行手術或放療可能會由於直接損害正常的垂體前葉/下丘腦而導致垂體功能損失。每個激素軸都必須被單獨評估，如果發現缺乏，就要進行替代。上午9點前報告的標準垂體功能全套見Box1。Box1.垂體功能檢測全套

●電解質/尿素氮/肌酐/血糖

●皮質醇（±ACTH）

●遊離甲狀腺素，TSH

●泌乳素

●FSH/LH

●雌二醇（女性），睪酮（男性）

●胰島素樣生長因子（±GH）

ACTH，促腎上腺皮質的；FSH，卵泡刺激素；GH,生長激素；LH,黃體生成素；TSH，促甲狀腺激素

結果可能指向存在垂體病變，即缺乏垂體激素對低靶器官激素水平的反應表明繼發性(垂體/下丘腦)功能減退，包括:●與在原發性甲狀腺功能減退中TSH升高相反,低甲狀腺素伴不相稱的低或正常的TSH水平,表明繼發性甲狀腺功能低下；●低睪酮和低雌激素伴不合適FSH / LH的降低或正常,或絕經後婦女絕經前FSH / LH水平的降低或正常。這是繼發性性腺功能減退，雖然存在功能性原因，但未見垂體結構異常，仍需進一步研究。●孤立性輕至中度低鈉血癥，常見於繼發性腎上腺功能不全。測定低鈉血癥患者的早晨皮質醇水平是很重要的。評估繼發性腎上腺功能不全和GH缺乏比評估其他軸更為複雜，通常需要刺激試驗。特別是根據所使用的測定方法，皮質醇的參考範圍和診斷臨界值有很大的不同。簡短的Synacthen測試可以透過私營的病理實驗室獲得。雖然診斷，特別是新近發病的繼發性腎上腺功能不全不能100%準確，但它是最常用的垂體腎上腺功能測試。 生長激素（GH）現在由藥物福利計劃補償成人GH缺乏（the Pharmaceutical Benefits Scheme for adults with GH deficiency），但需要刺激試驗來確認診斷;這應在專門的內分泌檢測中心進行。關於替代療法治療垂體功能低下的全面討論，請參考Fleseriu等的文章。垂體卒中垂體卒中是一種真正的內分泌急症，可發生在高達10%的垂體腺瘤患者。通常表現為突然發作的頭痛和垂體功能低下，伴有或不伴有視力喪失、眼動障礙和意識水平改變。病因是急性垂體出血或梗死。許多垂體卒中患者以前並不知道有垂體腺瘤，通常在進行計算機斷層掃描以排除蛛網膜下腔出血時才作出診斷。這些患者需要緊急糖皮質激素替代，應由內分泌科和神經外科聯合治療，如果保守治療後視覺變化仍無改善，可考慮手術治療。要點●垂體疾病的病因很廣泛。●重要的是全科醫生要有適當的懷疑指標，並熟悉垂體功能減退的基本激素篩查。●垂體功能亢進的病因篩查試驗包括:針對有溢乳/閉經的女性，以及對低睪酮伴低或正常的FSH/LH男性，進行泌乳素檢查；肢端肥大症的IGF1和庫欣綜合徵的1毫克DST。●推薦轉診到有經驗的垂體中心進行多學科管理。