免疫檢查點抑制劑(ICIs)已顯示出對多種癌症的療效，ICIs的副作用與傳統的抗癌細胞殺傷藥物和分子靶標藥物有很大不同，可能會延伸到消化器官、呼吸器官、甲狀腺、垂體、面板等。雖然ICIs相關不良事件的細節越來越清晰，但與感染相關的影響和不良事件仍有許多未知。
ICIs對不同病原體的影響有差異，取決於T細胞在特定病原體免疫反應中的作用重要性以及感染的不同模式(如急性或慢性)。已有報道與ICIs使用相關的結核病復發，因此需要謹慎。在COVID-19肺炎中，給藥ICIs可導致病情加重；然而也有報道ICIs可能用於COVID-19的治療。也有研究表明，ICIs在治療難治性絲狀真菌感染方面具有潛力。
ICIs相關irAEs的免疫抑制治療可能導致機會性感染。ICIs相關的白細胞減少免疫抑制也可能導致機會性感染，但這種輕至重度白細胞減少患者僅佔0.9%，提示這種機制不太常見。另一種假說是，超免疫反應類似於免疫重建炎症綜合徵(IRIS)，這是基於有報道認為在未出現irAEs或未進行免疫抑制治療的ICIs治療患者中，潛伏或慢性感染也會重新啟用。引起呼吸道感染的病原體從病毒、細菌到真菌，T細胞免疫的重要性因病原體而異。
01ICIs治療的感染髮生率
在接受PD-1/PD-L1抑制劑的患者中，隨機試驗並未顯示感染風險增加。但有兩項回顧性真實世界研究報道了使用ICIs治療的癌症患者感染的總體頻率、嚴重程度和特點。第一項研究中，740例接受ICIs治療的惡黑患者中發生嚴重感染54例(7.3%)，其中以細菌感染居多(79.3%)。肺炎18例(33.3%)，其中侵襲性肺麴黴病3例，肺孢子蟲肺炎2例。
主要危險因素是類固醇和英夫利昔單抗的使用，接受類固醇或英夫利昔單抗治療的患者嚴重感染的發生率為13.5%，而未接受治療患者僅為2%。第二項研究中，167例接受Nivolumab治療的非小細胞患者中有32名(19.2%)發生感染。大多數是細菌來源(78.1%)，主要是肺部感染(76%)。其中1例肺結核，1例侵襲性肺麴黴病，4例流感。感染在II型糖尿病患者中更為常見，相對風險(RR)為3.61 (1.14-11.4；p≤0.001)。
02病毒感染
在流感感染中，臨床前研究表明阻斷PD-1/PD-L1通路可降低病毒滴度，增加CD8陽性T細胞數量。真實世界中，義大利一項回顧性研究顯示，接受ICIs治療的流感樣綜合徵發病率高達15%，而流感疫苗對該病的發展沒有保護作用，但這些流感樣綜合徵多為輕度。
SARS-CoV-2透過與ACE2受體結合，感染肺泡上皮細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞，導致2019冠狀病毒病(COVID-19)，至今仍在世界範圍內傳播。這種嚴重疾病據報道與先天免疫系統過度啟用引起的細胞因子風暴有關。然而，COVID-19危重症患者的T細胞計數減少，PD-1和Tim3的表達明顯升高，提示T細胞衰竭，獲得性免疫系統似乎功能障礙。鑑於這些免疫反應，使用ICIs可能會啟用耗竭的T細胞，從而改善COVID-19，儘管也有人擔心使用ICIs可能會引發細胞因子風暴，從而增加疾病的嚴重程度。
在臨床實踐中，據報道ICIs的使用是美國癌症患者COVID-19嚴重程度的最重要影響因素(風險比[HR]: 3.03；1.53-5.98；p = 0.001)。相反，英國一些多中心前瞻性研究報告稱，ICIs的使用與COVID-19的嚴重程度沒有關聯，接受ICIs的患者COVID-19死亡人數減少的趨勢也不顯著。Nivolumab的一項II期臨床試驗目前正在法國COVID-19癌症患者中進行(IMMU-NONCOVID-20, NCT04333914)。儘管ICIs對COVID-19的影響尚不清楚，但未來的研究結果值得關注。
03細菌感染
肺炎鏈球菌是細菌性肺炎的典型病原體。用抗PD-1抗體治療的PD-1缺陷小鼠和野生型小鼠在對抗低劑量肺炎球菌感染或致命肺炎球菌感染後，在肺炎球菌莢膜多糖啟動後，生存顯著增加。167例接受Nivolumab治療的非小細胞肺癌中，有3例出現肺炎球菌性肺炎。對於肺炎球菌疫苗，42例接受Ipilimumab治療並接受PPSV2（肺炎疫苗）的惡黑患者證實增強了免疫原性。對於使用ICIs的患者，肺炎球菌疫苗的安全性和有效性存在不確定性，未來的驗證是有必要的，就像流感疫苗一樣。
在對膿毒症小鼠模型的研究中，PD-1缺陷小鼠比野生型小鼠有更高的存活率，並顯示出增強的病原體清除能力和降低的細胞因子水平。人類中，在敗血症發作之前和之後服用抗PD-1抗體也被證明可以提高生存率。一項一期試驗表明，抗PD-1抗體在膿毒症患者中是耐受的，需要進一步的研究。
有報道，在感染結核分枝桿菌的PD-1缺陷小鼠中觀察到結核分枝桿菌增加，與野生型小鼠相比，生存能力顯著降低。此外，結核病感染的PD-1缺陷小鼠發展為嚴重的壞死性肺炎，主要是中性粒細胞浸潤和T、B細胞計數減少。當PD-1通路存在缺陷時，CD4+ T細胞可能會促進TB感染，而TB特異性CD4 + T細胞過度產生IFNγ可能參與了PD-1缺陷小鼠的死亡。因此，臨床前研究表明，免疫檢查點通路在調節對結核感染的免疫應答中發揮了關鍵作用，而抑制這些途徑會導致結核感染加劇。
有報道稱，在接受ICIs治療的患者中，結核病感染惡化。在一項以非小細胞癌為主的14例患者的研究中，報道了早期結核感染和復發，開始ICIs治療後發生結核的時間在1個月到2年之間。來自結核病患病率較低的法國的一份報告顯示，在接受PD-1或PD-L1抑制劑治療的癌症患者中，活動性結核病的發生率約為0.1%。而來自日本和韓國這兩個中度結核流行國家的報告顯示分別為1.7%和0.3%。總之，在結核病發病率至少為中等的國家，ICIs治療期間應謹慎對待活動性結核感染的發生，並推薦使用干擾素釋放試驗(IGRA)協助檢測。
04真菌感染
一種二相型真菌莢膜組織胞漿菌可引起肺組織胞漿菌病，誘導PD-L1表達，抑制巨噬細胞中T細胞的擴張和啟用。在PD-1缺陷小鼠中，組織胞漿菌感染導致野生型小鼠在20天內全部死亡，而PD-1缺陷小鼠的存活率為100%。同樣，給野生型小鼠注射抗PD-1抗體可以增強對真菌的清除，延長存活時間。雖然在人類身上的結果尚不清楚，但這一臨床前資料令人鼓舞。
在新型隱球菌感染的小鼠模型中，抗PD-1和抗CTLA-4抗體的使用大大延長了小鼠的生存時間，這與真菌清除的改善和Th1免疫增強有關，但過度的Th1免疫可能引起IRIS，應引起謹慎。目前尚缺乏人類臨床資料，需要進一步研究。
也有報道稱ICIs可能對侵襲性絲狀真菌感染的治療有用。有報道Nivolumab和IFNγ用於抗真菌藥物和外科手段難治的毛黴菌病。使用Nivolumab後，T細胞表面PD-1表達降低，淋巴細胞計數和單核細胞HLA-DR表達增加，臨床得到改善。雖然本報道不能單獨得出結論，但探索ICIs在侵襲性真菌感染中的潛在治療應用可能是合理的。
05總 結
ICIs治療多種惡性腫瘤的成功是無可爭議的，但關於ICIs使用對irAEs和傳染病的影響有許多不確定因素，仍然需要謹慎。
ICIs可能進一步用於增強流感疫苗的免疫刺激作用，也可用於治療難治性絲狀真菌感染。預計將來還會有更多的臨床應用。
迄今為止，ICIs對人類感染臨床結果的影響尚未得到充分研究，未來的臨床研究需要進一步闡明免疫檢查點抑制劑的感染風險。