近年來，免疫療法的應用，改變了許多癌症的治療格局。然而，胰腺癌卻始終沒能摘下“癌中之王”的帽子。

不過，近日，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心團隊的一項新研究表明：血液中的炎症反應可作為一種新的生物標誌物，用於識別那些對免疫治療藥物CD40激動型抗體無反應的晚期胰腺癌患者。該研究發表在《JCI Insight》上。

▌“癌中之王”胰腺癌

胰腺導管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌型別，目前是美國癌症死亡的第三大原因，儘管只佔新診斷癌症病例的3%，卻佔到所有癌症死亡的7%以上，五年生存率僅10%。

而根據世界衛生組織最新資料，2020年中國胰腺癌新發病例數約為12.5萬例，位居癌症新發病例數第八位，而2020年中國胰腺癌死亡人數約12.2萬，位居癌症死亡原因第六位。

近年來，胰腺導管腺癌的發病率呈上升趨勢，且起病隱匿，早期缺乏特異性症狀，多數患者發現即是晚期，錯失了最佳治療時機。

胰腺癌會引發全身性炎症，在血液中可以比較容易檢測到。越來越多的研究表明，炎症反應在胰腺癌的發生、發展中起著重要作用，有望成為胰腺癌診療中的一個重要靶點。

這項新研究發現，當使用CD40激動劑聯合化療藥吉西他濱治療時，有全身炎症反應的胰腺癌患者總生存率比無炎症患者差。

▌激動型抗體：PD-1的“好兄弟”

近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制類藥物成為熱門療法，它透過阻斷免疫檢查點，提高免疫細胞活性，殺滅腫瘤，好比鬆開免疫細胞的“剎車”;

而激動型抗體則是透過啟用抗原呈遞來為免疫細胞(如樹突細胞)“踩油門”，從而“啟用”免疫T細胞，並增強巨噬細胞活性，進而殺死腫瘤細胞。

上海交通大學醫學院/上海市免疫學研究所研究員、博士生導師、恆動生物首席科學家李福彬博士介紹，激動型抗體藥物已有十多年的臨床研究歷史，擁有與拮抗型抗體、細胞療法等腫瘤療法不同的作用機制，一旦取得突破，將具備極大的單藥治療或聯合用藥潛力。

腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員是重要的腫瘤免疫治療靶點。

TNFR超家族已知有29個成員(包括CD40)，針對TNFR的激動型抗體，被認為是與免疫檢查點抑制劑具有同等治療潛力的免疫治療方案之一。

不過，既往研究表明，CD40激動劑聯合療法僅在約一半的患者中能縮小腫瘤。

現在，將全身性炎症作為治療抵抗的預測指標，有助於指導治療決策和未來的研究，併為研究人員提供新的探索目標。

▌全身性炎症：有望作為CD40激動劑的生物標誌物

“CD40是一個很有潛力的靶點，尤其是在胰腺癌中，激動型抗體顯示出巨大前景。但這些激動型抗體藥物在某些患者中面臨著療效低於預期的問題。”

研究者認為，他們不僅發現了一種潛在的強大生物標誌物，而且發現了免疫系統中以往被忽視的重要角色，它們可能會驅動耐藥機制。

研究人員分析了22名PDAC患者的血樣，以瞭解激動型免疫療法+化療的免疫機制。

結果顯示，大多數患者在8天內B細胞、單核細胞和樹突細胞耗竭，CD4+ T細胞被啟用。然而，他們卻發現，T細胞啟用與預後之間並沒有明顯關聯。這些發現對臨床前研究提出了挑戰。

相反，總生存結果與治療前檢測到的患者血液中的全身性炎症反應有關。全身性炎症反應的特徵為中性粒細胞、炎性細胞因子(包括白細胞介素-6和白細胞介素-8)和外周血中的急性期反應物增多，這是胰腺癌和其他癌症的徵兆之一。

在用CD40激動劑+吉西他濱治療前有全身性炎症反應的患者，中位總生存期僅5.8個月，而從治療開始就沒有炎症患者的中位總生存期為12.3個月。

已有研究表明，吉西他濱化療可消除單核細胞和樹突細胞，這對促進T細胞免疫反應至關重要。

然而，該團隊的既往研究已表明，CD40激動劑可使PDAC對吉西他濱化療更敏感，因此，在CD40激動劑與化療聯合治療的成功結果中，可能並不一定總是需要T細胞。

“炎症似乎對免疫系統產生了抑制作用，從而阻礙了免疫療法發揮療效。”接下來，研究人員將尋找有助於抑制炎症反應的治療藥物組合，幫助免疫系統促進T細胞反應。

▌國產激動型抗體未來可期

李福彬博士介紹，目前，尚無任何一種激動型抗體獲批上市或完成關鍵Ⅲ期臨床研究。

“我們希望透過對骨架區天然序列的改造，解決多年來激動型抗體進展緩慢的難題。”

目前，全球以TNFR超家族為靶點共有6個激動型抗體進入臨床階段，即TNFRSF4(OX40)，TNFRSF5(CD40)，TNFRSF7(CD27)，TNFRSF8(CD30)，TNFRSF9(4-1BB)和TNFRSF18(GITR)。

其中，美國Apexigen公司的CD40激動型抗體藥物已進入臨床Ⅱ期，並獲FDA授予的孤兒藥資格，用於治療食道和胃食管連線癌(GEJ)及胰腺癌。該公司平臺使用的FC變體正是李福彬教授7年前發表在《Science》文章中經驗證的FC變體。

恆動生物研發的骨架區經最佳化的激動型抗體，與天然的、未經改造骨架區的激動型抗體相比，活性得到顯著提高。且由於最佳化後的抗體活性更加依賴腫瘤環境，讓抗體能夠更多作用於腫瘤，從而可降低藥物毒性。

https://insight.jci.org/articles/view/145389

haoeyou.com/druginfo/2021025887.html