引言

分享伴有抗核抗體譜異常的血性胸腔積液1例。該患者的「合併血性胸腔積液的結締組織疾病」疾病首發表現為肺部，相關臨床表現和輔助檢查支援為系統性硬化累及肺臟，激素和免疫抑制劑治療效果也較好。但患者合併血性胸水，不能以系統性硬化解釋，特別是對於合併靜脈血栓栓塞症的患者，需特別警惕惡性腫瘤，進一步查腫瘤相關抗原提示並且多項糖抗原指標升高，透過進一步檢查明確患者同時合併卵巢惡性腫瘤。該病例的整個診治過程和轉歸對臨床有很好的借鑑意義和啟迪作用。

無明顯誘因咳嗽、呼吸困難，查出大量胸腔積液……病史特點複雜，診斷面臨團團疑雲

69歲女性患者，因主訴「反覆咳嗽 9月，加重伴呼吸困難半月」於2017年2月8日收住我院。入院9個月前，患者無明顯誘因出現咳嗽症狀，但無明顯咳痰，亦無畏寒、寒戰、發熱、咯血、胸痛、消瘦、呼吸困難等表現，無關節痛、脫髮、口腔潰瘍、皮疹。患者在當地某三甲醫院胸片檢查示「肺部感染」，未予特殊處理。期間，患者有反覆乾咳，夜間及清晨較為明顯。入院2個月前，患者的咳嗽症狀頻繁，於當地縣醫院輸液治療，但無明顯好轉。入院前半月，咳嗽再次加重，並伴胸部壓榨感、活動後呼吸困難，無夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸，於當地某三甲醫院行胸片示「雙肺感染、右側胸腔少量積液可能」，胸部CT示「右側胸腔積液」，未行治療，呼吸困難逐漸加重，入院時日常活動即可出現呼吸困難症狀。

我們追問其病史發現，11多年前，患者被確診冠心病，植入冠脈支架一枚，院外規律口服阿司匹林、氯吡格雷、美託洛爾等藥物，但近1年時間，患者自行停藥，病程中無胸痛、胸悶、心前區不適。3個月前，患者出現雙下肢水腫，輸注利尿劑後仍有間斷水腫。無胺碘酮使用史。確診2型糖尿病1年，規律使用門冬胰島素，空腹及餐後血糖均達標。磺胺類藥物過敏史。其餘無特殊。患者否認吸菸、飲酒史。否認放射性物質及化學毒物接觸史。否認生食螃蟹、魚蝦史。家族史無特殊。

入院體格檢查情況為：T: 36.5℃，P: 110次/分，R: 21 次/分，BP: 143/94 mmHg，體重:70 kg ，身高：154cm。口周放射性皺褶。淺表淋巴結未捫及腫大。右下肺叩濁，右肺呼吸音降低，雙肺未聞及溼羅音及爆裂音。心界不大，心率110次/分，律齊，P2亢進，雜音（-）。腹部檢查陰性。無皮疹，雙下肢輕度凹陷性水腫，關節無壓痛，雙手手指第二指節面板硬化。

入院前輔助檢查情況為：血常規（2017-02-06）: WBC 8.15×10^9/L，Hb 115 g/L，N 81.5%。BNP （2017-02-06）: 219 pg/ml。胸片(2017-02-06)：雙肺感染；右側胸腔少量積液。心臟彩超（2017-02-06）：心臟各腔室大小正常；三尖瓣侷限性反流，反流壓差增高，考慮有肺動脈高壓；左室舒張功能減退。

根據上述的情況，我們總結了該患者的病史特點：

1、老年女性，起病緩，病程較長；

2、有冠心病、糖尿病基礎；

3、慢性乾咳9月，加重伴呼吸困難半月為主要表現；

4、病程中無畏寒、發熱、寒戰、盜汗、胸痛、消瘦，無皮疹、肌肉關節痛，無鼻炎、咽炎病史及症狀；

5、右側胸腔積液體徵，雙手手指第二指節面板硬化，雙下肢輕度凹陷性水腫。

6、院外輔助檢查提示肺部感染病灶、肺動脈壓增高、右側胸腔積液。

鑑於此，患者初步診斷為：1、胸腔積液待查：（1）心源性？（2） 腫瘤？（3）肺栓塞？（4）結締組織疾病？（5）結核？（6）肺炎旁胸腔積液？2、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠脈支架植入術後；3、2型糖尿病。

胸水癌細胞、細菌、分枝桿菌快速培養及羅氏培養均為陰性，卻從胸水中找到異常抗核抗體譜

為明確診斷，患者入院後我們又完善了相關檢查，胸腔積液相關檢查如下表：

專案	結果
胸水常規	紅色渾濁，蛋白（李凡他） 陽性2+ P，細胞總數 104200 *10^6/L ，有核細胞數 2200.0 *10^6/L ，單核細胞89%，多核細胞11%。
胸水生化	總蛋白50g/L（血清總蛋白 68g/L）,白蛋白 27g/L，LDH 1960U/L（血清LDH 4484U/L ）, ADA 16.5U/L
胸水癌譜	糖類抗原19-9 3.7U/ml,細胞角蛋白19片段 115.9ng/ml,鐵蛋白 6335ng/ml，癌胚抗原3.6ng/ml，甲胎蛋白2.3ng/ml
胸水脫落細胞	未找到癌細胞
胸水抗酸桿菌	未找到抗酸桿菌
胸水培養	胸水細菌陰性，分枝桿菌快速培養及羅氏培養均為陰性
胸水抗核抗體譜	陽性 +(1:320)，抗SSA抗體+，抗Scl-70抗體 陽性 +

血常規: WBC 8.61 ×10^9/L，N 81.5%；CRP 39.30 mg/L ；PCT、G試驗、GM試驗、BNP、心肌損傷標誌物、乙肝兩對半、輸血前檢查、肝腎功、電解質、凝血像、血糖未見明顯異常；尿蛋白定性 + -P，尿隱血（-） ；血清肺癌腫瘤標誌物五項不高。自身免疫相關檢查：血清抗核抗體譜：陽性 +(1:320 顆粒型)，抗Scl-70抗體陽性；類風溼因子、CCP、抗角蛋白抗體（-）；補體C3、C4（-）；ANCA、抗心磷脂抗體、肌酶譜、狼瘡抗凝物均（-）；血沉 29mm/h 。因痰少、標本不合格，無痰塗片、痰培養結果。

胸部增強CT（2017-02-14）：雙肺內多發斑片影、蜂窩狀影及結節影，伴雙肺氣管、支氣管壁稍增厚，考慮炎症，建議治療後複查。右側胸膜腔大量積液。右肺中下葉壓迫性肺不張。縱隔及雙肺門多發淋巴結鈣化。胸主動脈及雙側冠脈鈣化。腹水。CTPA：右肺下葉肺動脈未見明顯顯影，左肺下葉肺動脈顯影較差。餘肺動脈未見明顯充盈缺損。

圖1：胸部CT（2017-02-14）提示雙肺斑片影、蜂窩狀影及結節影，伴雙肺氣管、支氣管壁稍增厚、右側大量胸腔積液。

圖2：胸部CT（2017-02-14）縱隔窗：黃色箭頭示：縱隔及雙肺門多發淋巴結鈣化；橙色箭頭示：右側大量胸腔積液，紅色剪頭示：CTPA右肺下葉肺動脈未見明顯顯影，藍色剪頭示：肝周見腹水。

腹部彩超：1.肝囊性佔位性病變（囊腫）。2.膽囊結石。3.腹腔積液。雙下肢靜脈彩超：左側股淺靜脈近段、小腿肌間靜脈血栓形成。心臟彩超（2017-02-14）：1.右室增大伴右室肥厚（右室舒張末徑23mm,右室前壁厚度9mm）。2. 重度肺動脈高壓（PASP 67.9mmHg）伴三尖瓣中度反流。心電圖：ST-T改變。肺功能：重度限制性通氣功能障礙，殘氣功能及彌散功能因氣量不足無法測定。血氣分析（未吸氧）：pH 7.430，PCO2 31.1mmHg，PO2 63mmHg。氣管鏡下見雙側各葉段支氣管黏膜充血腫脹，抽吸物及灌洗液未找到癌細胞、抗酸桿菌。支氣管肺泡灌洗液細胞分類計數：淋巴細胞百分比 71%，中性粒細胞 22.6%，巨噬細胞百分比 6.4%。

結合患者陽性症狀、體徵及檢查結果，四種判斷均有支援點……全方位排除法仔細「求因」，診斷當即拍案

追問患者有口乾、吞嚥不適、雷諾現象，總結該患者陽性症狀、體徵及檢查結果如下：（1）乾咳、呼吸困難、口乾、吞嚥不適、雷諾現象，胸腹水等多漿膜腔積液。（2）查體：口周放射性皺褶，右肺叩濁，P2亢進，雙手指第二指節面板硬化，下肢輕度凹陷性水腫。（3）胸部CT：斑片影、蜂窩狀影及結節影等肺間質改變，右側胸腔積、液腹腔積液，右下肺動脈栓塞；（4）心臟彩超：重度肺動脈高壓；（5）下肢彩超：左側股淺靜脈近段、小腿肌間靜脈血栓形成；（6）肺功能：限制性通氣功能障礙；（7）尿常規：蛋白+-；（8）胸水檢查：滲出液，單核細胞為主，癌細胞及抗酸菌（-），癌譜不高；（9）抗核抗體譜：抗核抗體陽性 (1:320），抗Scl-70抗體 陽性。

該患者多漿膜腔積液到底是什麼原因呢？分析如下：

（1）首先排除心功能不全、肝硬化、腎功能不全、低蛋白血癥等原因導致的漏出液。

（2）感染性？患者病程長，無畏寒、發熱、黃痰等感染徵象；血象、CRP 、PCT 、G試驗、GM試驗無明顯異常；胸水細胞分類以單核為主，細菌培養陰性；臨床上血性胸水極其少見。故排除肺炎旁胸腔積液及感染性多漿膜腔積液。

（3）結核性多漿膜腔積液？支援點：糖尿病基礎，雙肺多發、多形性病灶，多漿膜腔積液，胸水為單側，性質為滲出液，細胞分類以單核細胞為主。不支援點：無潮熱、盜汗等結核中毒症狀，結核抗體、T-SPOT陰性，PPD皮試陰性，胸水、氣管鏡抽吸物找抗酸桿菌陰性，胸水分枝桿菌快速培養陰性（後續羅氏培養養亦為陰性）。結核性胸腔積液證據不足。

（4）肺栓塞相關胸腔積液？支援點：血性胸水，肺動脈壓力增高，下肢深靜脈血栓，CTPA提示右下肺動脈未見明顯顯影。不支援點：胸水量大，不符合肺栓塞胸水特點；充分抗凝治療後胸腔積液未見減少，且無法解釋腹腔積液原因。肺栓塞相關胸腔積液依據不足。

（5）癌性多漿膜腔積液？支援點：老年病人，血性胸水、腹水，胸水量大、單側滲出液，細胞分類以單核細胞為主，無感染徵象，需考慮腫瘤性胸腔積液伴有腹膜轉移所致腹腔積液可能。不支援點:胸部CT影像學不符合典型肺癌表現，血清肺癌腫瘤標誌物五項不高；胸水癌譜指標無明顯增高，多次胸水找癌細胞：陰性；氣管鏡抽吸物找癌細胞：陰性。沒有找到腫瘤確切依據。

（6）結締組織病相關多漿膜腔積液？支援點：臨床表現：女性，乾咳症狀，口周放射狀皺褶，雙手手指第二指節面板硬化；胸部CT提示雙肺內多發斑片影、蜂窩狀影及結節影等間質性改變，伴多漿膜腔積液；肺動脈壓力增高；抗核抗體譜：血清及胸水抗核抗體1:320 陽性，抗Scl-70抗體 陽性 + 。考慮結締組織病、結締組織病性間質性肺病及相關胸腔積液。根據患者抗核抗體譜指標，考慮系統性硬化。

診斷考慮為

1. 多漿膜腔積液：系統性硬化；2. 結締組織病性間質性肺病；3.右下肺動脈栓塞；4.左側股淺靜脈血栓、小腿肌間靜脈血栓；5.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；6. 2型糖尿病；7. 低氧血癥；8. 肝囊腫；9. 膽囊結石。

血性胸水能否以系統性硬化解釋？什麼情況下要高度考慮有無腫瘤性疾病？……痰脫落細胞及氣管鏡、肺癌譜均未找到確切證據，如何突破？

我們對患者進一步的治療為：甲潑尼龍40mg bid×7天后改為40mg qd，複方環磷醯胺片100mg qd，乙醯半胱氨酸片600mg tid 抗氧化，百令膠囊 4顆 tid 抗纖維化，反覆胸腔穿刺4次，共引流血性胸水2200ml，低分子肝素抗凝+邁之靈消腫。經上述治療1周後患者呼吸困難明顯好轉。

系統性硬化病到底有哪些特點呢？我們簡單進行相關文獻複習：系統性硬化病是一種以侷限性或瀰漫性面板增厚和纖維化為特徵並可累及內臟的全身性疾病，累及肺部可表現為間質性肺疾病、肺動脈高壓、支氣管擴張、胸腔積液和自發性氣胸等，其中間質性肺疾病和肺動脈高壓是最主要的肺部併發症，兩者可合併出現或單獨存在，均是導致患者死亡的重要原因。

然而，透過查閱文獻我們發現，血性胸水在系統性硬化中罕見，血性胸水能否以系統性硬化解釋？合併結締組織病、血性胸水及VTE的患者，需高度考慮有無腫瘤性疾病。另外，任何結締組織疾病均要考慮原發還是繼發，而繼發必須考慮是否為腫瘤所致的副癌綜合徵。但患者透過痰脫落細胞及氣管鏡、肺癌譜等檢查未找到肺癌的確切證據。下一步如何突破？

我們決定進一步完善腫瘤相關抗原及全身PET-CT檢查行全身篩查，結果提示：癌抗原125：564.22 ↑Ku/L（參考值<35 Ku/L），癌抗原15-3：77.19 Ku/L（參考值<35 Ku/L）。全身PET-CT檢查：1、盆腔巨大佔位性病變，代謝活性增高（SUVmax值12.4），考慮附件來源惡性腫瘤。2、網膜及系膜多髮結節，代謝活性增高，考慮轉移。3、腹膜後腹主動脈旁淋巴結，代謝活性增高，考慮轉移。4、雙肺斑片狀高密度影伴結節影，以右肺上葉明顯，代謝活性輕度增高，考慮炎性病變，建議治療後隨訪複查。5、右肺上葉尖段、左肺上葉尖後段後胸膜下及左肺下葉前內基底段胸膜下鈣化灶；雙側胸膜增厚伴胸腔積液，以右側明顯。6、肝囊腫；腹腔及盆腔積液。

圖3：PET-CT檢查盆腔巨大佔位，代謝活性增高，SUVmax值12.4

圖4：陰道後穹隆穿刺找到癌細胞（腺癌細胞可能）

婦科腫瘤及CTD-ILD診斷明確，二者有關聯嗎？一元論解釋為CTD繼發於惡性腫瘤還是二元論解釋腫瘤合併系統性硬化？

目前，患者婦科腫瘤及CTD-ILD診斷明確。二者之間有無關聯呢？應以一元論解釋，考慮CTD繼發於惡性腫瘤（副腫瘤性風溼病綜合徵），還是以二元論解釋，考慮腫瘤合併系統性硬化？

部分惡性腫瘤患者臨床以風溼病症狀起病或以風溼病症狀為突出表現，即副腫瘤性風溼病綜合徵。副腫瘤性風溼病綜合徵有時很難與原發性風溼病鑑別，常導致隱藏在風溼病表現背後的腫瘤的診斷被延誤或漏診，使腫瘤預後更差。惡性腫瘤最常見的風溼性表現有多關節炎、多發性肌炎/皮肌炎、副腫瘤血管炎、增生性骨關節病，少見的有筋膜炎、脂膜炎、結節紅斑狼瘡樣綜合徵以及雷諾綜合徵等。臨床中遇到以下徵象時，應警惕潛在副腫瘤性風溼病的可能：（1）急性發作的非對稱性或不典型的多關節炎或瀰漫性骨痛；（2）增生肥厚性骨關節炎；（3）慢性不能解釋或症狀不典型的血管炎；（4）頑固性對糖皮質激素反應差的嗜酸性筋膜炎；（5）50歲以上發生雷諾現象或面板白細胞破碎性血管炎；（6）急進性肢端壞疽或肌無力綜合徵等。此外診斷以下風溼病時也應警惕腫瘤的存在：（1）良性水腫性多滑膜炎；（2）成人斯蒂爾病；（3）無肌病性皮肌炎綜合徵；（4）抗磷脂綜合徵；（5）混合型冷球蛋白血癥。

該患者到底是副腫瘤性風溼病綜合徵，還是腫瘤合併系統性硬化呢？這需要在進一步的治療中驗證。由於該患者及家屬不願行盆腔佔位活檢，放棄了放化療等腫瘤相關治療，因口服激素及複方環磷醯胺後呼吸困難好轉，願意繼續行系統性硬化病的相關治療：潑尼松片(40mg qd,逐漸緩慢減量)，複方環磷醯胺片100mg qd （長期口服未減量），乙醯半胱氨酸600mg tid，百令膠囊4顆 tid。經上述治療後，患者呼吸困難進一步好轉，後於治療後約1個月及3個月後複查胸部CT提示肺部病灶減少，胸水逐漸減少至基本吸收。原則上副腫瘤綜合徵腫瘤治療後風溼病表現才明顯好轉，只是抗風溼治療好轉並不能證明是副腫瘤綜合徵。透過治療反應，考慮患者為腫瘤伴發系統性硬化可能性大。

圖5：複查胸部CT（2017-03-16）肺部病灶吸收，胸水減少

圖6：複查胸部CT（2017-05-26）肺部病灶進一步吸收，胸水基本吸收

總結

透過對該病例整個診治過程和轉歸分析，對臨床有兩點借鑑意義和啟示：

1、所有的結締組織疾病均應鑑別是原發還是繼發，繼發必須篩查是否為副腫瘤綜合徵；

2、腫瘤伴發的間質性肺炎臨床並不罕見，但目前全球缺乏相關的流行病學資料，並且發生機制尚不明確，值得深入探討。

本文完