近日，美國FDA加速批准PI3Kδ和CK1-ε雙重抑制劑Umbralisib(TGR-1202，商品名：Ukoniq)上市，用於治療先前至少接受過一種基於抗CD20治療方案的復發/難治性邊緣區淋巴瘤(MZL)患者，以及既往接受過三次全身性治療後的復發/難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

這是首款也是目前唯一一個口服PI3Kδ和CK1ε抑制劑，用於治療復發/難治性MZL和FL，從提出申請到批准僅過了8天。

▌最易復發的惰性非霍奇金淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區淋巴瘤(MZL)都是惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的範疇，患者的腫瘤生長緩慢，但隨著時間的推移會變得更具侵襲性。

FL是最常見的惰性淋巴瘤，也是全球第二常見的淋巴瘤型別，約佔全球新確診淋巴瘤的22%。而MZL是第三大常見淋巴瘤，佔所有B細胞NHL的8%至12%。

目前，淋巴瘤的治療率相對較高，患者的總生存期顯著改善，但FL不僅治癒率低，且極易復發。大多數患者在接受初始治療後疾病復發或進展，並經歷多次復發，後續甚至需要跨線治療，預後較差。

此前，多款新藥在FL的治療中獲得較好的臨床緩解率，如CAR-T療法、EZH2抑制劑Tazemetostat等，值得期待。

不過，複發性/難治性FL目前尚無標準治療方法，仍有較大的臨床需求未得到滿足。

▌雙重靶向藥：Umbralisib

Umbralisib是一種口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε)雙效抑制劑，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關的某些耐受性問題。

目前，已獲批的PI3Kδ抑制劑大多會產生與自身免疫介導的相關毒性，如肝、肺毒性等，而Umbralisib的特異性優於當前的PI3Kδ抑制劑，且不會對PI3γ產生抑制。

有研究表明，PI3Kδ在支援細胞增殖和存活、細胞分化、細胞間運輸和免疫中起重要作用，並在正常和惡性B細胞中均有表達。而CK1ε是致癌蛋白翻譯的調節因子，參與包括淋巴惡性腫瘤在內的癌細胞的發生和發展。

此前，Umbralisib曾獲FDA的突破性療法認定和優先審查，用於治療邊緣區淋巴瘤。

▌臨床試驗資料積極，總緩解率達45%!

這一批准是基於一項名為UNITY-NHL(NCT02793583)的開放標籤2b期臨床試驗的資料支援。

該試驗入組了先前至少接受過包括抗CD20方案在內的一種療法的69例MZL患者和至少接受2種全身療法的117例FL患者，包括抗CD20單克隆抗體和烷化劑。

入組患者每天口服一次800 mg劑量的Umbralisib，直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。主要終點是總緩解率(ORR)。

研究結果已在2020年美國血液學會(ASH)年會上公佈。

結果顯示：

在MZL佇列中，中位隨訪時間為27.8個月。

Umbralisib治療組患者的ORR為49.3%，其中完全緩解(CR)率為15.9%，疾病控制率為82.6%。

MZL組未達到中位PFS和中位DOR，不過在資料截止，獲得CR的MZL患者疾病未發生進展。

在FL佇列中，中位隨訪時間為27.5個月。

Umbralisib治療組患者的ORR為45.3%，完全緩解率為5%，而DCR為79.5%。

FL患者的中位PFS為10.6個月，估計12個月PFS率為45.9%。DOR中位數為11.1個月。

總之，雙重抑制劑Umbralisib在難治性/複發性MZL和FL患者中的耐受性良好，且資料統計截止時，有26名MZL患者和27名FLL患者仍在接受治療。

Umbralisib的這一獲批，為這類經歷多重治療後疾病仍復發的患者提供了一種新的口服治療選擇。

▌關注：艾貝司他治療FL，值得期待

此外，艾貝司他單藥治療復發/難治性濾泡性淋巴瘤的中國註冊II期臨床研究也正在進行中，值得國內FL患者期待。

參考資料：

https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-umbralisib-in-relapsed-refractory-mzl-and-fl

haoeyou.com/zhongliu_aizheng/linbaliu/20210220/5891.html