阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆，是一種老年人中常見的中樞神經系統退行性疾病，是痴呆症中最常見的一種形式，佔所有痴呆的60%-80%。在老齡化日趨顯著的情況下，阿爾茨海默病已經成為一個嚴重的社會公共衛生問題，其高發病率和高致殘率已經成為影響人類健康的重大疾患。如果該病無法預防或減緩，預計發病率將在未來幾十年內達到流行病的比例。

阿爾茨海默病的特徵是神經細胞外β-澱粉樣蛋白聚集形成老年斑，神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結。阿爾茨海默病的病因目前尚不清楚，但是有研究表明，阿爾茨海默病的發病時間比臨床症狀出現早10-20年，患者在臨床症狀出現前10-20年就可以通過成像分析觀察到大腦內澱粉樣蛋白的積累。

可能涉及的阿爾茨海默病發生的因素包括飲食、鍛鍊、受教育史、睡眠問題、慢性感染、慢性炎症等等。例如：一項隨機臨床試驗中，睡眠可以降低健康中年男性腦脊液中澱粉樣蛋白的水平，而睡眠不足會抵消這種降低作用；在一項評估地中海飲食和痴呆發生之間關係的研究中，由大量蔬菜、水果和穀物組成的傳統地中海飲食降低了阿爾茨海默病的風險。因此，生活方式在預防阿爾茨海默病方面起著重要的作用，不健康的生活方式不僅可能導致阿爾茨海默病的發生，還可能導致腸道菌群失調等各種問題。

隨著農業、工業化和全球化的發展，腸道微生物的組成在人類歷史上發生了巨大的變化。據推測，每一種生活方式的改變都導致了微生物多樣性的逐漸消失和毒性的增加，從而導致了阿爾茨海默病發病風險的增加。阿爾茨海默病的病因學研究最新進展表明，菌群失調，包括口腔、鼻腔和腸道菌群，可以導致全身炎症反應，並影響大腦中的小膠質細胞免疫反應。越來越多的實驗和臨床資料證實了腸道菌群失調以及腸道菌群與宿主的相互作用在神經退行性疾病的發生中的關鍵作用。此外，隨著時間的推移，腸道黏膜和血腦屏障的病理性通透性開始增加，形成惡性迴圈，導致神經元不可逆轉的破壞。腸道炎症反應加上老年人的衰老和飲食不良，很可能導致阿爾茨海默病的發生。通過改變食物或補充益生菌/益生元來改變腸道菌群的組成，可能為阿爾茨海默病提供新的預防和治療選擇。那麼，腸道細菌是如何促進阿爾茨海默病的發生的呢？

腸道菌群與大腦

腸道和大腦之間可以通過神經系統、內分泌系統和免疫系統進行雙向溝通交流：

迷走神經將腸神經細胞和大腦中的神經元連線在一起，迷走神經在腦幹中有自己的核，通過傳入和傳出神經纖維連線腸道和脊髓，腦幹核可以監測不同的腸道功能，並將訊號傳遞到大腦的其它區域，比如海馬、丘腦和大腦皮層。腸道微生物與腸內分泌細胞相互作用，它們會產生神經活性分子和肽。這些分子與迷走神經相互作用，向大腦傳送訊號。腸道微生物可以與腸道中的免疫細胞相互作用，促進細胞因子的產生，它們可以通過血液迴圈進入到大腦，影響大腦功能。腸道微生物能夠合成並釋放多種神經調節物質和神經遞質，比如穀氨酸、短鏈脂肪酸、生物胺、5-羥色胺、多巴胺、組胺以及同型半胱氨酸、γ-氨基丁酸、色氨酸等氨基酸代謝物，它們通過淋巴和血液迴圈系統到達中樞神經系統，所有這些分子都可以在腦組織中發揮作用，控制神經元的活動，從而導致行為改變。

所有這些相互作用都會影響大腦功能和行為，導致抑鬱、焦慮、記憶障礙和其它認知障礙等等。根據最新研究，腸道菌群的變化與各種神經退行性疾病有關，腸道菌群失調也可能參與阿爾茨海默病的發生。

腸道菌群與阿爾茨海默病

無菌小鼠的研究表明，腸道菌群可能參與阿爾茨海默病的神經病理學。APPPS1轉基因小鼠在大約3月齡時，大腦內會出現β-澱粉樣蛋白的沉積，是研究阿爾茨海默病的一個絕佳模型。無菌的APPPS1轉基因小鼠中，澱粉樣蛋白的積累及其神經毒性顯著減少，當給這些小鼠重新定植腸道菌群時，這些負面影響再次發生。

那麼，阿爾茨海默病患者的腸道菌群是什麼樣的呢？一項研究比較了25名阿爾茨海默病患者和25名健康對照者的腸道菌群，結果顯示阿爾茨海默病患者的菌群多樣性降低，另外還觀察到厚壁菌門細菌數量的減少和擬桿菌門細菌百分比的增加。此外，中國的一項阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者的研究發現，與輕度認知障礙患者和健康人相比，阿爾茨海默病患者糞便微生物多樣性降低，厚壁菌門細菌數量減少，變形菌門細菌數量增加。研究發現，將阿爾茨海默病患者的腸道細菌移植到無菌小鼠，會導致其認知能力顯著降低。

細菌或病毒感染也可能是阿爾茨海默病的原因之一。幽門螺旋桿菌感染可以通過釋放促炎症因子以及誘導氧化應激影響阿爾茨海默病的病理髮生。幽門螺旋桿菌、伯氏疏螺旋體或肺炎衣原體感染的阿爾茨海默病患者血漿β-澱粉樣蛋白肽的水平升高。此外，阿爾茨海默病患者大腦海馬和顳葉裂解物中發現細菌脂多糖的水平升高，這是導致炎症性大腦退化的一個重要內部因素。單純皰疹病毒1型（HSV-1）已被證明是阿爾茨海默病發生的一個重要危險因素，其它病毒如鉅細胞病毒和水痘帶狀皰疹病毒也與阿爾茨海默病有關。鉅細胞病毒和HSV-1之間的相互作用與阿爾茨海默病的發生顯著相關。鉅細胞病毒感染可能通過影響免疫系統，促進HSV-1相關的阿爾茨海默病的發生。

腸道細菌也會產生澱粉樣蛋白

我們知道，阿爾茨海默病涉及大腦中β-澱粉樣蛋白的錯誤摺疊和聚集形成老年斑。一些腸道細菌和真菌也可以產生澱粉樣蛋白肽或澱粉樣蛋白纖維，它們可以增加大腦中β-澱粉樣蛋白的聚集和引發炎症反應。此外，腸道細菌產生的澱粉樣蛋白肽也會增加其它錯誤摺疊蛋白的聚集，比如α-突觸核蛋白。

前面我們提到缺乏腸道菌群的APPPS1轉基因小鼠中澱粉樣蛋白積累減少。然而，APPPS1轉基因小鼠模型與野生型小鼠的腸道菌群明顯不同，當把該轉基因小鼠的腸道細菌轉移到野生型小鼠後，小鼠的澱粉樣蛋白也開始積累。健康腸道菌群產生的短鏈脂肪酸在體外對澱粉樣蛋白的聚集有很強的抑制作用。此外，細菌脂多糖可能參與阿爾茨海默病中與澱粉樣纖維形成相關的神經炎症。細菌澱粉樣蛋白可以啟用在阿爾茨海默病發病機制中發揮作用的訊號通路，而革蘭氏陰性細菌脂多糖可以促進小鼠大腦澱粉樣蛋白的積累，對認知功能產生負面影響。

然而，目前還不清楚細菌澱粉樣蛋白是如何與阿爾茨海默病的其它病理過程相互作用的，比如tau蛋白功能障礙、神經炎症和腦血管變性。健康腸道細菌釋放的代謝物可以維持認知功能，而促炎細菌釋放的代謝物會加劇大腦神經炎症，從而加劇阿爾茨海默病。當腸道屏障通透性增加時，細菌產生的澱粉樣蛋白進入血液迴圈，加重大腦內神經炎症。因此，細菌產生的澱粉樣蛋白可以控制神經炎症反應和β-澱粉樣蛋白肽的水平。腸道菌群受損可以改變血清中細菌澱粉樣蛋白和代謝物的水平，因此可能在阿爾茨海默病的神經退行性病變的發生和惡化中發揮作用。

腸道菌群與澱粉樣蛋白和tau蛋白的清除

小膠質細胞相當於中樞神經系統的巨噬細胞，參與清除大腦中錯誤摺疊的β-澱粉樣蛋白。腸道菌群對小膠質細胞內環境穩態具有顯著影響，可以持續控制中樞神經系統中小膠質細胞的成熟和功能，無菌小鼠全身小膠質細胞都出現缺陷，細胞比例發生改變而且發育不成熟，導致先天免疫反應受損，增加神經系統疾病的發生風險。與此相反，重新定植腸道菌群可以部分恢復小膠質細胞的功能。腸道細菌代謝產生的短鏈脂肪酸可以調節小膠質細胞的穩態。因此，腸道菌群可以控制小膠質細胞的成熟、啟用和功能，在腸道菌群受損的情況下，小膠質細胞的成熟以及tau蛋白和澱粉樣蛋白清除的可能性大大降低。

腸道微生物可以產生一些具有生物活性的代謝物，它們可以穿過血腦屏障，影響大腦功能和行為。腸道細菌產生的代謝物可以通過影響星形膠質細胞和小膠質細胞的啟用、中樞神經系統炎症、tau蛋白和澱粉樣蛋白的聚集來影響阿爾茨海默病的發生。增加腸道中抗炎細菌產生的有益代謝物，比如短鏈脂肪酸，可以促進大腦中β-澱粉樣蛋白的清除。

益生菌與阿爾茨海默病

益生菌是攝入足夠數量能夠對宿主健康產生有益影響的活性微生物，而益生元是益生菌的食物。急性和慢性神經炎症是阿爾茨海默病澱粉樣蛋白積累和疾病程序的關鍵因素之一。益生菌，比如乳酸菌和雙歧桿菌，作為抑制神經炎症的工具而受到了關注。

在阿爾茨海默病轉基因小鼠模型中，益生菌可以調節腸道菌群的變化，改變腸道微生物代謝物的含量，比如短鏈脂肪酸，從而改善認知功能。另外的研究也支援這一觀點，即腸道菌群可以幫助預防阿爾茨海默病的發生，部分原因是通過短鏈脂肪酸的產生，它們可以干擾毒性的可溶性澱粉樣蛋白聚集體的形成。

使用益生菌治療的阿爾茨海默病轉基因小鼠具有更好的認知能力，海馬體中的澱粉樣斑塊數量也明顯減少。給大鼠補充益生菌也可以逆轉抗生素氨苄西林引起的生理和心理異常，包括空間記憶能力。

口服短雙歧桿菌可以通過抑制澱粉樣蛋白誘導的海馬炎症和免疫反應，改善阿爾茨海默病小鼠的認知功能下降。同樣，補充短雙歧桿菌A1也可以對有記憶問題的老年人的認知功能產生有益的影響。

益生菌發酵乳製品中的生物活性肽可以抑制神經膠質細胞的啟用，改善記憶功能和認知能力。食用含有益生菌的發酵乳製品不僅會影響正常的大腦活動，而且會顯著改善阿爾茨海默病患者的認知能力。一項對60名阿爾茨海默病患者進行了隨機對照試驗發現，使用複合益生菌干預12周後，患者在簡易精神狀態評定量表中的評分有所改善。

這些作用可能是由於腸道菌群的恢復，也可能是由於對阿爾茨海默病相關的其它病理事件的有益作用，比如氧化應激。因此，我們可以考慮使用益生菌來調節腸道菌群和其它病理生理過程，從而在預防和治療阿爾茨海默病中獲得有益作用。

結論

目前，阿爾茨海默病仍然缺乏有效的治療方法，最主要的原因還是因為病因不明確。有很多種假說試圖解釋阿爾茨海默病的發病機制，但目前沒有一種假說能最終解決疾病問題。關於疾病的發病原因大多數基於普遍已知的神經退行性機制，包括鈣穩態失調、澱粉樣蛋白的異常聚集、tau蛋白功能失調、神經遞質失衡、神經元細胞壞死和凋亡、突觸減少以及病理性小膠質細胞和星形膠質細胞啟用導致神經炎症、白質改變和最終的腦萎縮。

阿爾茨海默病的神經病理學長期以來一直被認為是一種孤立的大腦疾病，與身體的其它部位或器官沒有關係，但是現在，這種觀點已經開始逐漸改變，越來越多的研究強調微生物-腸-腦軸的重要作用，腸道菌群可能影響大腦的發育和功能。

一些研究觀察到了神經退行性疾病患者的腸道菌群發生了變化，包括阿爾茨海默病。腸道菌群失調常常促進一些促炎細胞因子和有害代謝產物的產生和釋放，某些腸道細菌本身也可以產生澱粉樣蛋白。菌群失調導致的腸道通透性增加以及隨後的血腦屏障通透性增加也會允許大量細菌澱粉樣蛋白、脂多糖、促炎細胞因子和其它有毒代謝產物進入外周迴圈系統，最終進入大腦，從而顯著增強大腦內的神經炎症反應、澱粉樣蛋白的產生和沉積以及tau蛋白功能失調。

我們應該高度重視腸道細菌在衰老和阿爾茨海默病發生過程中可能引起的神經炎症和自身免疫反應。有很多人一直糾結於腸道菌群紊亂到底是導致阿爾茨海默病的原因還是阿爾茨海默病導致的結果。研究發現，移植阿爾茨海默病患者的腸道菌群的小鼠，其認知功能顯著下降。雖然這還不能完全說明就是由於腸道菌群失調導致了阿爾茨海默病的發生，但我們至少可以看到阿爾茨海默病患者的腸道菌群是可以進一步惡化認知能力的。所以，毫無疑問，試圖恢復阿爾茨海默病患者的腸道菌群組成，可以通過減少澱粉樣蛋白積累和神經炎症，顯著減緩神經退行性病變的程序。 也就是說，通過調節腸道健康，我們不一定完全能夠治好阿爾茨海默病，至少可以延緩疾病的程序。這裡面，還有很多未解之謎等待著我們去探索，隨著該領域研究的快速發展，未來治療阿爾茨海默病的研究熱潮也可以成功地聚焦於腸道菌群的研究。

參考文獻：Pluta R, et al. Gut microbiota and pro/prebiotics in Alzheimer’s disease. Aging (Albany NY). 2020; 12:5539-5550.