責編 | 酶美
肥胖是當今人類所面臨的嚴重健康威脅之一【1】。根據世界衛生組織估計，目前全球有超過10億人口的體重過重 (身體品質指數BMI > 25)，典型肥胖症患者的人數超過3億 (BMI > 30) 。肥胖症可導致一系列的疾病，包括II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病以及某些癌症等 (World Health Organisation, 2011) 。因此，與肥胖症相關的研究是當前的一大熱點，通過增強機體能量消耗來治療肥胖症是極富吸引力、也可能是最有效的途徑之一。
人類脂肪組織一般可分為白色脂肪組織 (White Adipose Tissue) 和棕色脂肪組織(Brown Adipose Tissue)，白色脂肪組織通常被認為是儲存脂肪的組織，而棕色脂肪組織在外界刺激下，可以"燃燒"產生熱量。近來研究發現，在寒冷刺激或β腎上腺激素受體激動劑處理後，小鼠皮下白色脂肪組織中會出現散在分佈的棕色樣脂肪細胞，稱之為"米色脂肪" (Beige Adipose)。米色和棕色脂肪細胞內都含有大量線粒體，可以通過產熱呼吸將化學能轉化為熱能散失掉，這一過程需要解偶聯蛋白1( UCP1, uncoupling protein 1)的參與【1】。對哺乳動物來說，米色和棕色脂肪在調節體溫、抵禦寒冷方面具有非常重要的作用，而線粒體產熱呼吸過程也能將貯藏於脂肪中的化學能轉化為熱量，從而消耗多餘脂肪進而改善肥胖和糖尿病，因此對活化棕色脂肪和米色脂肪的研究具有重要意義。
近日，來自西北農林科技大學的吳江維教授課題組在PloS Biology上發表了題為Urolithin A exerts anti-obesity effects through enhancing adipose tissue thermogenesis in mice的研究，該團隊發現一種來自石榴等水果成分的衍生物有望緩解飲食誘導的肥胖，並發現該衍生物可通過此前未發現的體溫調節途徑對小鼠的體溫、能量消耗以及體重等產生積極影響（第一作者夏博博士，史曉晨博士和謝寶財博士）。
Urolithin A是一種天然代謝產物，由存在於石榴以及其他一些水果和堅果中的一類名為鞣花單寧（Ellagitannins）的化合物經由腸道菌群作用後產生【2】。石榴中含有豐富的鞣花單寧，經過人體腸道代謝後會衍生為UA【2】。之前的研究已經證實，尿石素不僅對於緩解炎症、治療癌症和延長壽命等有所作用，而且還影響細胞脂質代謝和脂肪形成。UA可顯著減少體外培養的人脂肪細胞和肝細胞中的甘油三酸酯（TG）積累並增加脂肪酸（FA）氧化【3】，但是其潛在機制尚未闡明。而這項研究的實驗結果顯示，UA有效地抑制了高脂肪飲食誘導的肥胖（下圖）。
在這項研究中，研究人員還發現UA與甲狀腺激素之間存在相互作用。UA通過啟用脫碘酶2，將更多不具備活性的T4轉化為具有活性的T3，從而增強機體的產熱能力。在利用PTU（丙基硫氧嘧啶）抑制甲狀腺激素生成後，之前的有益表型（改善肥胖、胰島素抵抗等）全部消失。但是在補充T4後，之前的有益表型又再一次重現。以上結果證實UA通過甲狀腺激素通路啟用棕色脂肪產熱，並進一步抑制肥胖的發生。
總的來說，此項工作不僅揭示了UA對高脂飲食誘導的肥胖及代謝紊亂的影響，同時也探明了UA在棕色脂肪活化以及白色脂肪棕色化過程中的重要作用，明確了UA通過甲狀腺激素通路改善高脂誘導的肥胖的分子機制，突破了在天然產物轉化為現代藥物過程中所面臨的無明確靶點和作用機制不清楚這一常見難題，為UA藥用價值的開發及包括肥胖在內的炎症性疾病的治療等奠定了強而有力的理論基礎。對於推動UA成為符合現代醫學要求、安全有效的新型抗肥胖藥物具有重大應用價值和現實意義。
據悉，該課題組下一步將繼續深入探索UA在臨床治療中的抗肥胖作用。論文的主要作者夏博博士說："我們懷著激動的心情發表了證實這一腸道代謝產物對機體能量代謝和棕色脂肪功能產生影響的第一批資料。我們認為這項研究是當前抗肥胖研究工作的一個里程碑，以往的焦點一直聚焦於傳統的藥物療法上，我們的研究結果首次闡明了尿石素A (Urolithin A, UA) 在脂肪沉積中的重要功能與機制，有望為治療代謝紊亂和肥胖症等疾病提供新策略"，同時夏博博士開玩笑的說到："這一切也歸功於它有個好名字，U（你）roli（蘿莉）thin（瘦），你若想瘦得像個蘿莉，滿足了廣大愛美女性的需求。"
原文連結：
https://journals.plos.org/plosbiology/article/authors?id=10.1371/journal.pbio.3000688
參考文獻
1. Kissig, M., Shapira, S.N. & Seale, P. SnapShot: Brown and Beige Adipose Thermogenesis.Cell 166, 258-258 e251 (2016).
2. Carlos Espin, J., Larrosa, M., Teresa Garcia-Conesa, M. & Tomas-Barberan, F. Biological Significance of Urolithins, the Gut Microbial Ellagic Acid-Derived Metabolites: The Evidence So Far. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (2013).
3. Kang, I., Kim, Y., Tomás-Barberán, F.A., Espín, J.C. & Chung, S. Urolithin A, C, and D, but not iso-urolithin A and urolithin B, attenuate triglyceride accumulation in human cultures of adipocytes and hepatocytes. Mol Nutr Food Res 60, 1129-1138 (2016).