有人說，癌細胞就像是貪婪的吸血鬼，在人體裡不斷爭奪營養，用來促進自己的生長。不過，癌細胞也有“敵人”。

1. 癌細胞被“餓死”

有人設想，如果能堵住癌細胞的嘴，是不是就能餓死癌細胞，治療癌症？

從生理上看，癌細胞需要一種叫做谷氨醯胺的氨基酸，它對於合成DNA、蛋白質以及脂類來說都有重要的作用。早在20世紀50年代，科學家們就開發了一種叫做DON的藥物，能有效抑制那些使用谷氨醯胺的酶，從而讓癌細胞無法“吃掉” 谷氨醯胺。這樣一來，癌細胞就會被餓死。

然而一系列臨床試驗表明，這種藥物的毒副作用極大。這也可以理解。癌細胞需要谷氨醯胺，正常細胞也需要呀。把DON就這麼直接用到身體裡，那還不得影響到正常細胞？

為此，科學家換了一個思路。他們使用的是DON的“前藥”；也就是說，只有經過額外的代謝，“前藥”才會變成DON。在普通的情況下，這種“前藥分子”會在血液裡迴圈而不發揮效果；但在腫瘤微環境中，這種分子的結構會發生改變，變成抑制谷氨醯胺吸收的DON。這樣一來，我們可以把藥物的效果僅僅控制在腫瘤附近。

在多種腫瘤模型裡，這種藥物（紅色）能夠縮小腫瘤體積，並延長小鼠生存期（圖片來源：參考資料[1]）

這種“前藥分子”，真的能在動物體內起到抗癌效果，且不帶來嚴重副作用嗎？為了回答這個問題，科學家們使用了多種不同的小鼠癌症模型，它們分別被注射了結直腸癌、淋巴瘤、以及黑色素瘤。研究結果表明，在這種藥物的治療下，腫瘤體積均有明顯縮小，小鼠的生存期也有所延長。相比之下，對照組的腫瘤體積最多可達治療組的5倍。

更令人欣喜的是，後續研究表明，治療組之所以取得那麼好的效果，一方面要歸功於抑制癌細胞對谷氨醯胺的吸收，另一方面則是因為免疫T細胞不受這種藥物的影響。

這倒不是說這種藥物分子對T細胞不起效。相反，它同樣能夠抑制T細胞對谷氨醯胺的吸收。但T細胞有著多條生化通路可以使用，一條被抑制了，可以使用另一條來合成DNA等關鍵分子，而癌細胞則沒有這種能力。

2. 溶瘤病毒

《科學》子刊《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）曾發表了一項關於溶瘤病毒的新進展。科學家們發現，在小鼠模型中，這種經過基因改造的病毒能夠有效對視網膜母細胞瘤進行治療。在人類患者裡，它也取得了積極的初步結果。

視網膜母細胞瘤是一種病發於視網膜的癌症。事實上，它也是3歲以下兒童裡最為常見的癌症之一。關於它的病理，科學家們已經有了一定的瞭解——由於體內的抑癌基因RB1的失活，癌細胞開始不受控制地生長。目前，對於這種兒童癌症最為常見的治療方式就是化療。這不但會對兒童視網膜造成損害，效果也不盡如人意。如果化療不成功，這些年幼的患者就不得不摘除眼球，保全性命。

在這項研究裡，一支由西班牙科學家主導的跨國科研團隊決定對病毒進行改造，讓它們殺死癌細胞。使用病毒治療癌症的方法並不罕見。事實上，溶瘤病毒也是許多研究人員們所專注的重點。本研究中，科學家們選擇的是“腺病毒”，這是一種會引起呼吸道輕微感染的病毒，以前常在基因療法中作為病毒載體，用於人體。

體外實驗中，這種病毒能有效殺死RB1基因失活的細胞（圖片來源：參考資料[3]）

當然，這種腺病毒也得到了科學家們的遺傳改造。經過改造後，它們在體外實驗中，能感染和殺死那些RB1訊號通路失活的細胞，而這正是視網膜母細胞瘤病發的根源之一。

這些積極的結果，激勵科學家們進一步開展了小鼠實驗。在患有視網膜母細胞瘤的小鼠眼球裡，他們也注射進了這種病毒。實驗表明，這種病毒能對腫瘤產生一定的殺傷效果。與常規的化療相比，它更是能延長眼球的生存期，並防止癌症往大腦轉移。

在健康的兔子裡，研究人員們又測試了這種療法的安全性。他們發現，儘管兔子的眼部出現了一些炎症和積液，但病毒並沒有擴散到全身，表明其具有安全性。另外，這些副作用也在6周內逐漸消失，沒有帶來嚴重的影響。

基於這些初步實驗結果，研究人員們決定在人類身上評估安全性和治療效果。他們招募了兩名已經接受了化療，但疾病依舊出現進展、且無藥可用的兒童視網膜母細胞瘤患者。在患者身上，研究人員們發現這種病毒並沒有引起嚴重的系統性反應，再次表明了其安全性。在有效性方面，一名患者體內也出現了明顯的抗腫瘤反應——視網膜母細胞瘤會在眼球中留下叫做“玻璃體種子”的小腫瘤塊，而這種經過改造的溶瘤病毒可以減少這些“玻璃體種子”的數量與體積。

不過這種病毒也並非“神藥”。在研究中，這些病毒並沒能直接殺死視網膜母細胞瘤，兩名患者最終也不得不接受手術，摘除了他們的眼球。研究人員指出，是否提高病毒劑量就能進一步提高療效。為了驗證這個想法，他們也將盡快啟動臨床試驗，以期讓這款病毒療法造福無法透過化療改善病情的兒童患者。

3. 抑制癌細胞“自噬”

與滯育的胚胎相似，處於緩慢分裂狀態的癌細胞，需要啟用一種叫做“自噬”（autophagy）的細胞過程；它們會迴圈使用自身的蛋白質或細胞成分，以便在化療導致的惡劣環境中活下去。

順著這個思路，研究人員發現了治療的機會：如果在化療中干擾癌細胞的自噬，是不是就能降低癌細胞的生存能力，避免癌症的復發？

後續實驗證實了這一點。研究人員測試了一種抑制自噬的小分子化合物，而失去自噬功能的癌細胞，終於被化療藥物成功殺死。

4. 癌細胞“同類相食”

來自美國杜蘭大學（Tulane University）醫學院的一項研究發現，癌細胞竟然會透過“吞食鄰居”的方式躲過化療。

通常情況下，化療藥物可以破壞癌細胞的DNA，從而將快速增殖的癌細胞殺死。然而，過去的研究表明，有些癌細胞會停止分裂，進入一種不死不活的“衰老”狀態。衰老的癌細胞保持著活躍的新陳代謝，是癌症日後復發的大患，與患者的不良預後大有關係。

在這項研究中，科學家首先觀察了乳腺癌細胞在暴露於化療藥物阿黴素（doxorubicin）或紫杉醇（paclitaxel）時的狀態。他們設計了一種熒游標記方法，讓癌細胞帶上紅、綠不同的顏色，從而方便識別鄰近的不同細胞。透過延時和共聚焦顯微鏡，他們驚訝地發現，進入衰老狀態的癌細胞，竟然在頻繁地吞噬著鄰近的癌細胞。

不僅乳腺癌細胞會這麼做，移植到小鼠體內的其他型別腫瘤，包括肺癌細胞和骨肉瘤細胞，也會在暴露於化療藥物後吞吃相鄰的癌細胞。

有專家認為，癌細胞的同類相食，可能是一種與衰老狀態相關的普遍行為，而不侷限於特定的癌症或特定基因。

小鼠體內的腫瘤中，一些癌細胞（紅色）被另一些癌細胞（綠色）吞噬（圖片來源：參考資料[4]

仔細觀察被吞噬的癌細胞，它們有些是不死不活的衰老細胞，有些則還活得好好的。用研究者的話說，一些癌細胞是被“活活生吞”了。

研究人員還透過基因測序證明，衰老癌細胞確實增加了吃細胞的能力。根據它們表達的基因來看，通常在巨噬細胞（一種白細胞，專長吞噬）吞噬入侵微生物或細胞碎片時活躍的基因，在衰老癌細胞中也活躍起來。

癌細胞同類相殘有什麼好處呢？接下來就是這項工作的亮點了。研究人員觀察到，吃掉鄰居的衰老癌細胞可以在培養基中活更長的時間。

進一步分析顯示，被吞掉的鄰居會在衰老癌細胞的內部被送去特殊的消化裝置——溶酶體。在那裡，被吞噬的細胞分解，相當於提供了一場代謝物大餐。

研究者認為，癌細胞藉助同類相食獲取賴以生存的能量和物質，待到化療結束還能引發腫瘤復發。基於這些發現，抑制這一過程，也許可以提供新的治療機會。

參考資料：[1] Robert D. Leone et al., (2019), Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science, DOI: 10.1126/science.aav2588[2] Revamped cancer drug starves tumors in mice, Retrieved November 7, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice[3] Guillem Pascual-Pasto et al., (2019), Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9321[4] Crystal A. Tonnessen-Murray et al., (2019) Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival. Journal of Cell Biology DOI: http://doi.org/10.1083/jcb.201904051[5] Michael Overholtzer (2019) Senescent cells feed on their neighbours. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03271-3