ICHE1-人群暴露程度，評價無生命威脅條件下長期治療藥物的臨床安全性。E1的題目涵蓋三方面意思：“人群暴露程度”代表樣本量，換言之，多少人暴露於該在研藥物？“評價無生命威脅條件下長期治療藥物”定義了E1的使用範圍，需要滿足兩個條件：1.非危及生命性的疾病；2.長期治療。長期治療的定義是超過6個月的慢性或者間斷性使用。慢性疾病如高血壓、高血脂、糖尿病、抗凝藥、高尿酸血癥，骨質疏鬆等。“臨床安全性”是安全性指導原則。

E1的一般考慮原則

ICHE1是一般的考慮原則包括以下六方面內容。在這些考慮原則基礎上，有一些具體的總體協定。

原則1：“在臨床藥物研發期間的安全性評價要求能定性和定量的描述與意求的藥物長期使用相一致的一段合理時間內的藥物的安全性特徵。”這個原則是主要的考慮原則。“定性”的意思是在臨床試驗中要看研發中的藥物會出現什麼樣的不良事件或者不良反應。“定量”的意思是不良事件或者不良反應的頻率怎麼樣？這需要透過試驗把它們檢驗出來的。“合理的時間”是應該能夠較好的預測藥物在上市後患者長期使用時的安全性特點。

原則2：“為了能夠達到定性和定量描述藥物的安全性特徵，需要一個合理的資料庫。藥物暴露的持續時間及其與不良事件發生的時間和嚴重性的關係是考慮要點。”在構建這個資料庫的時候需要考慮藥物暴露持續多長時間？持續時間與不良事件發生的時間和嚴重性的關係如何？這也是審評機構的一個考慮要點。

原則4：“如果發生率在一段時間內是變化的，應該根據不良事件的強度及其對藥物風險-獲益評價的重要性來描述。”如果發生率在一段時間內是變化的，應該要根據不良事件的強度，對藥物的風險獲益評價重要性來描述。比如一個藥物的不良事件發生率，在短期的臨床週期中觀察到是一個頻率，但隨著時間的延長，它的頻率可能會增加，或者說強度可能會增加，這個時候就要綜合考慮它的獲益-風險比，確定獲益是否大於風險。

原則5：“臨床期間的安全性評價並不要求描述罕見不良事件的特徵（如<0.1%)”。E1一般不要求描述罕見的不良事件，比如描述小於千分之一的不良事件，因為如果要求描述它，要求的樣本量可能特別大，代價很大。

原則6：“良好的設計可保證藥物與不良事件之間的因果關係具有好的判斷力”。臨床研究設計能顯著地影響對藥物與不良事件之間的因果關係的判斷力。

1．E1對試驗設計做了一個總體的原則性的表述。其描述了不同的試驗設計，對不良事件和藥物的因果關係的判斷力做了一個總體的描述。

2．關於試驗設計的考慮，良好的試驗設計可以保證藥物與不良事件之間的因果關係有一個好的判斷力。

1）安慰劑對照設計：安慰劑對照是最好的設計，因為安慰劑對照能將治療組的不良事件發生率與研究人群不良事件的背景發生率進行直接比較。在臨床審評中，監管比較樂於看見安慰劑對照，因為它的證據級別強。不良反應發生率與安慰劑比是高還是低？如果高於安慰劑，也就是高於背景發生率，那麼不良事件是否與藥物相關？這些是監管高度關注的。

2）陽性對照或者活性對照：這也是常見的設計。它可以比較藥物間的不良反應發生率，但是它缺點是不能直接評價藥物研究人群不良事件與背景治療的發生率。這種試驗設計也可以把不良反應進行比較，試驗藥物和對照藥相比，安全性比陽性對照的風險高了還是低了？是否出現特別的安全性風險？這些對監管的審評也是有幫助的，不過和安慰劑對照設計比較，因果關係的判斷沒有那麼強。

3）不設同期的對照：這種情況是單臂開放設計研究，是難以評價藥物和不良事件的因果關係的。還有一個是長期暴露的研究，通常是一些擴充套件研究，多數都是非同期對照的開放性研究。

E1總體協定

一個臨床試驗要描述藥物的安全性特徵，需要考慮三個方面內容：試驗設計，暴露時長，樣本量。暴露時長和樣本量為多少合適需要基於科學的依據才能得到各方的認可。依據主要是根據以往的臨床試驗經驗，統計學的考慮，以及實際考慮。

E1的三個重要的時間節點：累計的暴露總數，6個月以及1年的暴露數。

1. 累計暴露總數：“經研究藥物治療的個體總數（包括短期暴露）的期望值約為1500；目前日本的接受為500-1500病患：較少的病患數量存在的可能是由於上市後藥物的研究要求。”對於中國，一般情況下期望達到1500例。1500例是個總數，包括了接受試驗藥物的所有的受試者，如早期臨床藥理學研究的受試者，單次給藥研究和多次給藥研究等。1500例的受試者的安全性資料是用來預測目標人群的安全性。從檢出藥物的安全性角度來看，從理論上說，樣本量越大，越能檢出藥品的安全性問題。1500例受試者的數量，是ICH成員國在經過協調後，得到各方認可的一個最低的標準。

2. 6個月暴露病例數：“已獲知的資訊顯示極大部分ADE在藥物治療的最初幾個月首次出現，而且最為頻繁；以臨床預期使用的劑量水平治療一定數量的病患共6個月，病患的數量應足以描述這段時期內不良事件的特徵。”從以往的經驗來看，絕大部分的不良事件是在藥物治療的最初幾個月出現的，而且最為頻繁。監管非常關注6個月這個時間節點，要求在6個月要有足夠的數量來描述這個藥物的不良事件資訊。E1要求描述0.5%~5%這個頻率下的不良事件。E1制定這6個月暴露病例數的時候，基於前期經驗，統計學考慮以及實際的考慮，最終確定對於暴露6個月的樣本量是300~600。

3. 1年暴露例數：設1年暴露的原因是有些不良事件是隨時間的延長，頻率和強度是增加的，有些不良嚴重的不良事件，可能僅在藥物治療的6個月以後才會發生。E1的具體要求是需要100例的受試者接受藥物暴露至少一年，而且要求是一個前瞻性的資料庫。在這種假設的前提下，如果一年的暴露期間沒有觀察到嚴重的不良事件，可以推測在這一病患數量下，可保證一年真實的累積發生率是不大於3%。在接受暴露藥物至少一年的100例的受試者的安全資料庫，可以用來預測目標適應症人群的長期給藥人群安全性特徵。短期的給藥，可以看到有效性，但不代表藥物的安全性也是可預測的，因為有些藥物的安全性是在長期給藥以後出現的。暴露時間的是構建安全資料庫的一個考慮要點，從理論上來說，試驗中的給藥週期，如果越接近真實的服藥時間，就越能檢出藥品的安全性問題。這1年的時間，也是ICH成員國協調以後得到各方認可的一個最低標準。

4. 例外情況

除了上述的要求以外，還是有一些例外的情況，大概分為三種情況：需要更大或者較大的資料庫；需要更長期或者較長期的資料庫；少數情況下接受一些患者比較少樣本量。

1） 當藥物將導致遲發不良事件或隨時間的延長強度或頻率增加的不良事件時。

2） 需要對一個預期低頻率的特定ADE的發生率作定量描述時。

以上兩種情況需要建立一個更大的資料庫，或者一個更長期的資料庫，才能把它反應出來。

3） 當藥物獲益太小，或者在接受治療的病患僅有一部分患者能夠體驗，風險獲益大小沒有確定，這些情況需要更大的資料庫。獲益太小的情況，

4） 接受治療的病患僅有部分能夠體驗，比如預防性治療疫苗類，它需在健康人群中，給予預防性的疫苗，觀察的終點可能是發生了某個事件。這種事件驅動的臨床實驗的樣本量也是非常大。

5） 當風險獲益大小沒有確定的情況下，在決定風險獲益的關係時候，可能也需要一個較大資料庫才能進行綜合的評估。

6） 當藥物可能增加本身就存在著顯著的死亡率或者發病率的情況的時候，也是需要一個更大的資料庫或者樣本量。比如降血脂藥物，很小的樣本量，就能觀察到血脂下降的療效。但是降低血脂以後，不能說一定降低了死亡率，也有少數可能是不是會增加死亡率？考慮這種情況，需要一個更大的樣本量來驗證安全性。

還有一種情況是可以接受較少的病患數量，這種情況主要是適用在目標治療人群數量比較小的時候。多少樣本量才能被接受呢？這個E1沒有做一個具體的規定。要根據不同的適應症具體情況進行確定。這種情況建議申請人最好和監管機構來進行溝通。

5. 新藥許可申請

E1對於NDA提交做了描述，E1指出，根據治療6個月的病患資料，提出新藥許可申請通常是合理的。但各個監管機構的要求不同。在美國和日本，經12個月治療的病患資料一經獲得必須立刻呈交，並且必須在獲得新藥許可之前呈交。在美國，那些被確定為優先的藥物(priority drugs)，其首次遞交的申請中必須包括經12個月治療的病患資料。在一些歐洲國家， 12個月的安全資料可以在上市後提交。對於中國，一般情況下要求獲得12個月的安全性資料，而且要求在遞交上市申請的時候就要提交。中國和國外的實際情況不太一樣，因為6個月的資料到12個月中間，如果申請是透過普通的程式進來是沒有機會進行滾動提交資料的。提交6個月的資料後，中途就沒有辦法滾動提交12個月的安全資料。所以一般要求遞交12個月的資料。當然，如果申請人有特殊的要求，建議申請人與監管機構進行溝通。監管機構會結合試驗的疾病特點，國內的臨床需求以及藥物的特點來進行綜合的評估。

創新藥物案例分析

E1的實施，從短期來看，樣本量增大，研究週期延長，開發成本也會顯著增加。從企業的角度來看，需挖掘創新點，建立競爭優勢；分子立項的門檻需提高，適應症選擇也應更加慎重；早期開發可能需要考慮引入陽性對照，明確定位，及時止損；開發策略需要考慮全球； 並且需根據疾病的特點，與監管溝通，爭取政策支援，獲得接受樣本量較小的處理或者獲得突破性認定或加速審評審批。

以本土創新的降糖藥物GLP-1受體激動劑洛塞那肽的臨床開發為例。洛塞那肽獲批時間是2019年，早於ICHE1的落地時間，但從它的臨床開發來看，接近ICHE1的要求。根據CDE的技術審評報告，NDA時洛塞那肽一共完成了13項臨床試驗，包括11項臨床藥理研究和2項Ⅲ期臨床試驗。臨床藥理研究包括在健康受試者的單劑量爬坡研究，在2型糖尿病患者的多劑量爬坡研究，不同部位（腹部和上臂三角肌）的生物利用度研究，在正常及腎功能不全患者中的PK研究，此外，還完成了藥物相互作用研究（包括華法林，地高辛，辛伐他汀）等。II期臨床研究對3種給藥方案進行了探索：75µg QW，100 µg QW和200µg QW，選擇在生活方式±二甲雙胍/a-糖苷酶抑制劑的2型糖尿病患者中進行，觀察時間為12周。在II期臨床研究的基礎上，選擇了2種給藥方案進入III期臨床研究，100 µg QW和200µg QW。兩個III期臨床研究分別在生活方式+二甲雙胍（樣本量=573）或飲食+運動干預（樣本量=406）基礎上血糖控制不佳的2型糖尿病患者中開展。III期臨床研究的觀察時間皆為52周，其中雙盲期為24周，雙盲期結束後，進入28周的開放期治療。從總體暴露來看，洛塞那肽大約是1200例，略低於E1的1500的要求；半年的暴露量大約是1200例，擬上市的給藥方案100 µg QW和200µg QW半年的暴露大約都是是600例，滿足E1 300~600例的要求；而1年的暴露為675例，遠大於E1的100例的要求。洛塞那肽在2017年遞交NDA申請，由於是重大專項專案而獲得了優先審評審批資格，其可以半年的資料遞交NDA申請，滾動遞交1年的資料。

另一個已進入NDA前夕的本土創新，全球first-in-class的降糖藥物Dorzagliatin的臨床開發與洛塞那肽類似。不過，其II期臨床研究的樣本量更大，對4種給藥方案進行探索，劑量探索更充分；以1種給藥方案進入兩個III期臨床研究，兩個III期臨床研究的樣本量也更大。總體暴露大約是1600，半年暴露大約為1200, 1年暴露>650, 滿足並且超越了E1的要求。

例外情況的例子如治療阿爾茨海默病的甘露特鈉（GV-971），整體暴露大約是600例，III期臨床研究為32周，缺乏1年的療效和安全性資料。其於2019年11月獲得有條件批准上市。CDE要求申請人“上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗資料。”目前正在全球開展多中心臨床研究，總體樣本量為2046例，治療組與安慰劑組比例為1:1。雙盲期為52周，雙盲期結束後為24周的開放期研究。預計2026年完成。

總而言之，ICHE1是ICH成員國關於慢病藥物臨床開發的最低要求，臨床試驗實踐往往需要高於這個標準。E1對於1年暴露要求100名病患接受藥物暴露至少1年的前瞻性研究安全性評價資料庫；對於6個月暴露要求預期臨床使用的劑量水平暴露達300～600例；對於整體暴露的要求是1500例。而例外情況建議根據具體情況與監管溝通。對於慢病領域常規的NDA申請，在中國需要遞交1年的有效性及安全性資料。

參考資料:

1.ICHE1指導原則

2. ICHE1指導原則 CDE徐小文老師2020年11月培訓

3.CDE官網洛塞那肽技術審評資料

4.clinicaltrials.gov

版 權 聲 明