不停歇的舞者 亨廷頓（HD）
還記得小時候《安徒生童話》裡那個一穿上舞者就不停跳舞的小女孩兒嗎？現實生活中，也有這樣一群人，他們就是亨廷頓患者。
什麼是亨廷頓病？亨廷頓病(Huntington' S disease,HD)是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病,由位於4號染色體4p16.3區域的IT一15基因內CAG三核苷酸重複序列異常擴增所致 。典型症狀包括舞蹈樣症狀、認知和精神障礙。
亨廷頓是如何發病的？該病是由4號染色體上亨廷頓蛋白 (huntingtin, HTT)基因中的CAG片段異常重複引起，正常人CAG重複次數為17-26次，而患者的CAG重複次數超過36次。正常人CAG重複次數為17-26次，HD患者HTT基因中的CAG重複次數異常增加，大於36次。異常擴增的CAG引起蛋白在體內的異常聚集，引起神經毒性，損傷神經細胞，引起發病。
生活中怎麼識別亨廷頓病？HD的臨床症狀涉及運動、認知和精神三大方面的功能障礙,以及其他非特異性表現。
運動障礙:包括不自主運動的出現和自主運動障礙,以舞蹈樣症狀為典型,此外還常見肌張力障礙(斜頸、角弓反張、弓足等)、姿勢反射消失、運動遲緩和肌強直 。自主運動障礙比不自主運動更影響生活質量,導致手靈巧度降低、言語不清、吞嚥困難平衡障礙和跌倒。在疾病晚期,隨著自主運動障礙的加重和肌強直的出現,舞蹈樣症狀逐漸減輕。認知障礙:思維加工緩慢,執行功能退化。表現為任務執行困難,短時記憶受損,知覺歪曲,智力遲鈍。患者常對自身的認知減退缺乏白知,隨著疾病進展,可發展為痴呆。精神障礙:最常見者為抑鬱,它作為疾病的一種症狀出現,而非僅儀是對患病的心理反應。其他精神症狀包括躁狂、強迫症狀、焦慮、衝動、社會退縮,較少見的有性慾亢進和精神分裂症狀。在疾病晚期,患者面部表情和聲音的變化將增加.上述症狀的識別難度。HD患者中存在自殺傾向者不在少數。非特異性症狀:主要涉及睡眠一覺醒週期紊亂和體重減輕(但無食慾減退)確診亨廷頓病需要做什麼檢查？基因檢測：4號染色體上HTT基因中CAG的重複次數。1）≤26次：正常範圍；2）27-35次：中間突變；攜帶27-35次CAG重複次數的個體無發病風險，但由於CAG序列的不穩定性，可能生出CAG重複次數異常的子女；3）36-39次：不完全外顯，可能發病也可能不發病；4）≥40次：完全外顯，肯定發病。
基因檢測對HD既有敏感性(98.8%)又有特異性(100%)，對HD的診斷和鑑別診斷具有重要價值，因此對每一例懷疑HD的患者，均必須進行基因檢測。
未來有可能完全治癒嗎？有可能，HD病因明確，是由於HTT基因中的CAG重複次數增加引起的，所以可以基因治療。
目前針對毒性蛋白HTT的基因治療進展：
ASO療法 ASO是人工合成的單鏈DNA或RNA，能夠與mRNA結合，誘導其被核糖核酸酶H（RNase H）降解。然而ASO是否能夠改善臨床症狀仍值得關注，因為鞘內注射ASO到達深部腦組織的量可能很有限，而紋狀體神經元死亡是導致運動症狀的主要原因。RNA干擾 RNA干擾透過向細胞中引入特定序列的RNA，包括siRNA(short interfering RNA，siRNA)、shRNA (short hairpin RNA， shRNA)以及miRNA（microRNA, miRNA)，在細胞中形成核糖核酸酶沉默複合物RISC（RNA-induced silencing complex, RISC)，進而與特定序列mRNA的互補結合，誘導其降解。目前uniQure公司開發的AMT-130是以AAV5為載體，透過miRNA實現RNA干擾的基因療法。相較於IONIS-HTTRx，AMT-130也是靶向人源HTT mRNA，但透過手術定位注射於紋狀體，因此對紋狀體mHTT的抑制效果更佳，能夠顯著減少紋狀體mHTT的聚集以及神經元死亡，而且單次給藥後療效維持時間長，可長達1年以上。等位基因特異性治療 HD患者多為雜合突變，即攜帶有一個具有正常功能的HTT基因（wtHTT）以及一個突變的HTT基因（mHTT）。而目前的基因治療策略大部分靶向wtHTT和mHTT基因的共有序列，因此在降低mHTT的同時，也降低了wtHTT。WAVE公司設計新一代的ASO，能夠分別識別2個在mHTT存在的高頻SNP變異，從而選擇性降低mHTT的表達，預計約2/3的HD患者適用該類藥物.調控mRNA剪接的小分子化合物 小分子化合物是另一類實現靶向HTT RNA治療的潛在新型藥物。該藥為口服劑型，體內吸收後能夠穿過血腦屏障到達腦內。這類藥物主要透過誘導pre-mRNA的錯誤剪接和降解。其中，不同構象的藥物可以靶向不同的剪接機制，從而干擾特定pre-mRNA的剪接。例如，Naryshkin等發現了一類小分子能夠改變SMN2 pre-mRNA的剪接，進而誘導有功能的SMN蛋白的表達，其機制與治療SMA的ASO類藥物Spinraza大致相同。參考文獻
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