DNA甲基化就像一頂“神奇的帽子”，在不改變DNA分子一級結構的情況下調節基因組的功能，在生命活動中起著重要作用。在調控基因表達、維持染色質結構、基因印記、X染色體失活以及胚胎髮育等生物學過程中發揮著重大的作用，它就像魔術師手中一頂最神奇的“帽子”，帶給世人層出不窮的驚喜。

什麼是甲基化衰老理論

各個不同機體以不同的速度衰老，即使在同一個體內，不同器官的衰老程度也是不同的。此外，癌細胞的衰老速率與其周圍的正常細胞不同。現在，研究人員可以只根據血液或組織樣品們就而已確定一個人的實際年齡。DNA甲基化提供了一個衡量的生理年齡的標誌物。

DNA甲基化是在DNA甲基化轉移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）為甲基供體，將甲基轉移到DNA分子中特定鹼基上的過程，最常見的是在胞嘧啶上形成5’甲基胞嘧啶。

甲基化是怎樣造成機體衰老的

甲基化的變化可能會隨著時間的推移而加速，從而使由於暴露而引起的基因表達變化變得更加豐富，並顯著地受到表型變化的影響，從而增強了生命早期的健康和衰老條件。

個體衰老是由於基因組中的突變逐漸累積而最終導致細胞功能喪失而引起的。DNA的低甲基化與細胞衰老率成正比。所以，DNA甲基化是一種隨著衰老而程式化積累突變的機制以及檢測衰老的生物標誌。

DNA甲基化外源性調節與衰老

體內DNA甲基化水平受外源性和內源性兩種因素的調節。外源性因素，如與衰老相關的營養因素同樣參與了DNA低甲基化。食物對基因的影響作用主要是透過影響轉錄和轉錄後修飾機制，機體攝入的營養促進了基因表達譜的改變。飲食中甲基供體的攝入影響基因組甲基化的水平。食物甲基化供體攝入的不足有可能導致某些基因啟動子發生去甲基化，而這些標記的改變可能會導致病理情況的發生和發展，如肥胖、2型糖尿病、癌症、心血管系統疾病、神經退行性疾病和免疫性疾病等一系列老年性疾病。

DNA甲基化內源性調節與衰老

DNA甲基化的內源性調節因素主要指機體內DNA甲基轉移酶和去甲基化酶的活性水平和體內其他因素對DNA甲基化水平的調節。衰老和DNA甲基化變化的內源相關性可能存在以下三種潛在的機制

DNA甲基化酶活性改變

隨著年齡的增加，對於保持異染色質DNA超甲基化狀態起重要作用的酶活性逐漸降低，引起被動去甲基化，進而引起在衰老過程中，基因組的DNA甲基化被逐漸消耗。

甲基供體代謝障礙

隨著年齡的增加，作為甲基供體之一的葉酸的攝入及其可利用率降低，葉酸也逐漸減少。血清中低水平的葉酸會對老人的認知產生損害。而葉酸的消耗導致了老年婦女DNA低甲基化。衰老時由葉酸調節一碳代謝通路中的高半胱氨酸含量增加。

激素水平的改變

隨著年齡的增大，動物機體內的激素水平也相應地發生一系列的變化。這些激素對於基因組的DNA甲基化狀態也產生了一定的影響。

科學研究的一些發現

研究發現，在飲酒對年齡增長產生的影響的迴歸分析實驗中，儘管利用同卵雙胞胎的特殊性，降低了遺傳因素和環境因素的影響，使實驗結果不再顯著，但隨著酒精攝入量的增加實驗者的DNA甲基化年齡與實際年齡相比增長的也更快。

Reynolds等發現，與衰老相關的DNA甲基化位點總體上更具遺傳性。這與生物老化率的基因調節是一致的，可能包括參與免疫炎症途徑和神經遞質途徑的基因位點，並解釋了人們如何適應健康和老化條件。Stephenson等在飲酒對年齡增長產生的影響的迴歸分析實驗中，儘管利用同卵雙胞胎的特殊性，降低了遺傳因素和環境因素的影響，使實驗結果不再顯著，但隨著酒精攝入量的增加實驗者的DNA甲基化年齡與實際年齡相比增長的也更快。

結尾的一些話

眾多的研究已經證實，DNA甲基化模式的改變與衰老存在相關性，而CpG島的甲基化是癌變發生的一個早期步驟。然而，當前的研究還存在很多的未知現象，很多研究還有待更進一步地深入。

參考文獻

Accardi, G. , & Caruso, C. (2018). Immune‐inflammatory responses in the elderly: An update. Immunity & Ageing: I & A, 15, 11 10.1186/s12979-018-0117-8

Akaike, H. (1974). A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control, 19(6), 716–723. 10.1109/tac.1974.1100705

Assenov, Y. , Muller, F. , Lutsik, P. , Walter, J. , Lengauer, T. , & Bock, C. (2014). Comprehensive analysis of DNA methylation data with RnBeads. Nature Methods, 11(11), 1138–1140. 10.1038/nmeth.3115

Azzalini, A. (2020). The R package ‘sn’: The Skew‐Normal and Related Distributions such as the Skew‐t (version 1.6‐1).

Bates, D. , Mächler, M. , Bolker, B. , & Walker, S. (2015). Fitting Linear Mixed‐Effects Models Using lme4. Journal of Statistical Software, 1(1), 2015 10.18637/jss.v067.i01

Ciccarone, F. , Tagliatesta, S. , Caiafa, P. , & Zampieri, M. (2018). DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mechanisms of Ageing and Development, 174, 3–17. 10.1016/j.mad.2017.12.002

Derhovanessian, E. , Maier, A. B. , Beck, R. , Jahn, G. , Hahnel, K. , Slagboom, P. E. , … Pawelec, G. (2010). Hallmark features of immunosenescence are absent in familial longevity. The Journal of Immunology, 185(8), 4618–4624. 10.4049/jimmunol.1001629

Du, P. , Zhang, X. , Huang, C. C. , Jafari, N. , Kibbe, W. A. , Hou, L. , & Lin, S. M. (2010). Comparison of Beta‐value and M‐value methods for quantifying methylation levels by microarray analysis. BMC Bioinformatics, 11, 587 10.1186/1471-2105-11-587

Fernandez, A. F. , Assenov, Y. , Martin‐Subero, J. I. , Balint, B. , Siebert, R. , Taniguchi, H. , … Esteller, M. (2012). A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples. Genome Research, 22(2), 407–419. 10.1101/gr.119867.110

Field, A. E. , Robertson, N. A. , Wang, T. , Havas, A. , Ideker, T. , & Adams, P. D. (2018). DNA methylation clocks in aging: Categories, causes, and consequences. Molecular Cell, 71(6), 882–895. 10.1016/j.molcel.2018.08.008

Fortin, J. P. , Labbe, A. , Lemire, M. , Zanke, B. W. , Hudson, T. J. , Fertig, E. J. , … Hansen, K. D. (2014). Functional normalization of 450k methylation array data improves replication in large cancer studies. Genome Biology, 15(12), 503 10.1186/s13059-014-0503-2

Gardiner‐Garden, M. , & Frommer, M. (1987). CpG islands in vertebrate genomes. Journal of Molecular Biology, 196(2), 261–282. 10.1016/0022-2836(87)90689-9

Gaunt, T. R. , Shihab, H. A. , Hemani, G. , Min, J. L. , Woodward, G. , Lyttleton, O. , … Relton, C. L. (2016). Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course. Genome Biology, 17(1), 61 10.1186/s13059-016-0926-z

Gottesman, I. I. , & Hanson, D. R. (2005). Human development: biological and genetic processes. Annual Review of Psychology, 56, 263–286. 10.1146/annurev.psych.56.091103.070208

Gubbi, S. , Quipildor, G. F. , Barzilai, N. , Huffman, D. M. , & Milman, S. (2018). 40 YEARS of IGF1: IGF1: the Jekyll and Hyde of the aging brain. Journal of Molecular Endocrinology, 61(1), T171–T185. 10.1530/JME-18-0093