羅伯特·溫伯格是腫瘤研究領域的泰斗，圖片來自biology.mit.edu

引言中國是世界上腫瘤負擔最重的國家，2020年中國新發癌症457萬人，佔全球 23.7%，腫瘤患者不僅數量龐大，而且5年生存率也較其他發達國家低許多，近十年上升至40%左右，美國這一數字為70%。事實上，我國腫瘤患者生存率偏低與我們對腫瘤的治療、篩查以及預防密切相關。很多腫瘤患者到了癌症晚期才被發現、接受治療。

而這個階段的腫瘤很容易轉移，手術之後也容易復發，為何腫瘤細胞能夠逃脫放化療的治療？近年來，有一個理論認為這是腫瘤幹細胞在做怪，這些細胞如同種子一樣，很早從病發灶潛入到身體的其他組織或器官，一旦時機成熟，就汲取身體的養分，快速分裂，建立新的根據地，讓患者痛苦萬分，甚至失去生命。

但現實情況是否是這樣的？本文作者在文中分析到，不管是腫瘤領域的大牛溫伯格，還是明星企業艾伯維，都在腫瘤幹細胞療法領域碰了一鼻子灰。“有關癌症幹細胞的探索尚處在起步階段，充盈著未知和弔詭矛盾，同時也賦予了科學更多的想象空間”。

“You may fear cancer, but what cancer patients fear is relapse.”

—— 悉達多·穆克吉

撰文 | 丁 零

責編 | 葉水送

《眾病之王：癌症傳》作者悉達多·穆克吉曾說過一句話：“人類恐懼癌症，讓癌症病人更惶恐不安的是復發”[1]。

2015年1月16日，乳腺癌復發奪走了年僅33歲青年歌手姚貝娜的生命，令人唏噓的是，2011年5月31日，姚貝娜做完乳腺癌切除手術後曾充滿希望地憧憬著：“以後每年6月1日都是重生紀念日”。

“復發”以外，癌症病人最懼怕聽到的另一個詞是“轉移”。事實上，90%的癌症病人都死於腫瘤轉移[2]。壓倒癌症病人頭上的這兩座大山，誰又是始作俑者？

“雪崩時，沒有一片雪花是無辜的”。對癌症而言，每一個癌細胞都難辭其咎，但有那麼一小撮《權力的遊戲》裡的“夜王”，名號為癌症幹細胞（Cancer Stem Cell，簡稱CSC），只有滅掉它，才能扳倒千軍萬馬的異鬼。

頭疼的是，滅掉癌症幹細胞可沒那麼簡單：癌症幹細胞非常賊，患者接受治療時，它裝作佛系無害，忍辱負重躲過追殺。等危險過後，就開始無限地自我更新瘋狂繁殖，極具侵襲性的狼子野心才昭然若揭。

很多型別的腫瘤都是透過血管來進行擴散和轉移的，這是否是腫瘤幹細胞在做怪，圖片來自cancer.gov

於是，科學界出現了這樣一個假說：癌症幹細胞具備自我更新和分化能力，是腫瘤復發、轉移、藥物耐受的罪魁禍首；只有找到消滅癌症幹細胞的方法，才有可能真正攻克癌症。

01 最具爭議的科學假說之一

和幹細胞療法的道德倫理之爭一樣，癌症幹細胞假說從它誕生之初就爭議不斷。

CSC歷史重要發現，圖片來源：Nat Med, 2011. 17（3）: p. 313-9

自十九世紀以來，科學界基本達成共識：癌細胞看似一樣，其實好比七個葫蘆娃，個體間大相徑庭，各有各的本事。早在1937年，Furth和Kahn就發現在健康小鼠體內注射單個小鼠癌細胞，就可憑一己之力築建新的腫瘤[3]。這特殊的單個癌細胞就是最有本事的那位。

隨後到二十世紀中葉，著名腫瘤學家Pierce發現高產致瘤的腫瘤細胞，和幹細胞一樣，可以分化成多種非致瘤性（移植後不能形成腫瘤）細胞。舉個例子，就好比孫悟空拔毛變出千萬個小猴，但都不是美猴王。於是Pierce靈機一動，信手拈來取了個名字，叫癌症幹細胞[4, 5]。

1994年，多倫多大學幹細胞生物學家約翰·迪克（John Dick）站在前輩的肩膀上，又往前邁了一大步，首次發現癌症幹細胞其實有可識別的標籤，比如白血病癌細胞如果要評上癌症幹細胞的職稱，表面要有“CD34”標記物，並且還不能有過多“CD38”標記物 [6]。

既然看不上血液癌，那就動真格的，於是2003年迎來的一次真正的“革命”：密歇根大學的邁克爾·克拉克（Michael Clarke）從人乳腺癌中分離出癌症幹細胞，並且只需兩百個就可在小鼠體內形成腫瘤，相比之下，哪怕成千上萬個非癌症幹細胞也沒啥用。除此之外，克拉克還進行了標記物鑑定[7]，提供了實體瘤中首個令人信服的證據。

幾個月後，多倫多大學的彼得·迪克斯（Peter Dirks）釋出了腦癌幹細胞的文章[8]。2006年，迪克和一個義大利小組又不約而同地在結腸癌中發現了癌症幹細胞[9, 10]。

癌症幹細胞的下一個高光時刻來自2018年腫瘤免疫療法CAR-T之父卡爾·朱恩（Carl June）和Melenhorst團隊的一起烏龍事件：給一名白血病患者製造CAR-T時，本該加到T細胞上的CAR（簡單來說，可以把CAR想象成T細胞的車頭，帶著T細胞開去腫瘤自治區），竟發生意外加到了患者癌細胞上，形成了“CAR-癌細胞”這個雜交品種。

不用說，結果自然是悲劇，患者接受治療後不幸死亡。更神奇的是，研究人員發現致患者死亡的CAR-癌細胞來自同一個癌細胞，也就是說一個癌細胞就足以導致患者復發和死亡[11]。

這麼多證據，是不是癌症幹細胞假說就實錘了？並不然。

槓精一號當屬《科學·轉化醫學》的知名博主德里克·洛（Derek Lowe），他在幾篇博文中進行了奪命連環問[12, 13]：到底有多少癌症型別是受癌症幹細胞驅動？異種移植腫瘤（人體腫瘤細胞接種到免疫缺陷小鼠）這種模型是否可靠？哪怕確實有一小部分癌細胞更具侵略性，我們就可以概而言之把它們叫做癌症幹細胞？

約翰·霍普金斯的腫瘤學家威廉·馬祖（William Matsui）也指出，“如果過於依賴這些標記物，我們肯定會被愚弄”[14]。也就是說，當無法確認標記物是癌症幹細胞的專屬，就用標記物來分離癌症幹細胞進行研究，有點鑽邏輯學的空子。

除了動口，君子該動手時也不含糊。當時還在密歇根大學幹細胞生物學中心擔任主任的肖恩·莫里森（Sean Morrison）對癌症幹細胞存在質疑，便決定親自驗證一下有多少黑素瘤細胞有再生能力，可自詡為癌症幹細胞。和之前的資料不同（0.1%到0.0001%），莫里森團隊發現25%的黑素瘤細胞可在小鼠體內形成腫瘤，並且從四名不同患者中未經挑選進行的單細胞移植，有27％形成了腫瘤[15]。

難道之前的研究有作假嫌疑？在這裡還是要澄清一下，莫里森就移植技術做了改進，所以不能簡單比對。但確實暴露了至少兩個問題：

第一，移植方法不同就能造成如此之懸殊，那如何判斷哪種移植方法和人體真實情況更接近？

第二，癌症幹細胞如果確實佔了整個腫瘤的25%，還有啥稀罕？要知道癌症幹細胞理論受追捧的原因之一，是因為它是打不死的小強，病人接受治療後看上去腫瘤消失了，實際上還有這些頑固分子藏在角落裡。如果四分之一都是癌症幹細胞，還能躲著看不見？

不過莫里森作為知名科學家，秉承辯證看問題的態度，並沒有一棒將腫瘤幹細胞假說拍在沙灘上，他也說過：“即使幹細胞模型僅適用於某些形式的癌症，此類研究也值得提倡，而且潛力無窮”[1]。

02 孤注一擲的豪賭？

聊完學術界的爭議，再來看看工業界的熱鬧。《科學》雜誌曾形容癌症幹細胞是一場豪賭，而豪賭的主角之一便是桃李滿天下的著名腫瘤學家羅伯特·溫伯格（Robert Weinberg）。

《科學》雜誌截圖

“我已經在癌症領域奮鬥了四十年，然而我們做過的許多研究在臨床上被證明毫無用處。” 溫伯格沮喪地說。

但在他古稀之年，溫伯格對治療癌症又重新樂觀起來。“這是我第一次真正意義上被委任開發確實能給癌症患者帶來希望的藥品。”溫伯格的樂觀便是來自對靶向癌症幹細胞療法的認可[14]。

為此，溫伯格“賭”上了自己的聲譽，以及投資人2億美元的鉅額資金，創立了名為Verastem的公司，決心用臨床試驗驗證靶向癌症幹細胞確實是攻克癌症的不二選擇。

Verasterm總共有兩個FAK抑制物，老大叫VS-6063；老二叫VS-4718，是2014年從Poniard Pharmaceuticals領養的。可惜不到三年時間，Verasterm就宣佈不優先考慮VS-4718，毫不留情停了臨床。潛臺詞大概就是，家裡錢不夠，得先養著老大。

VS-4718臨床實驗狀態

那揹負家族使命的老大又表現如何？

小學升初中考試（臨床一期）VS-6063成績還不錯，9名亞洲實體瘤患者中有2名24周內沒有進一步惡化[16]。於是，老大順利考入初中（臨床二期），只可惜期中考試（臨床中期資料分析）間皮瘤這個科目沒透過，於是只能叫停臨床試驗[17]。之後，VS-6063又發奮圖強參加了非小細胞肺癌科目的考試，結果還是差強人意[18]。

但畢竟是親生的，Verasterm不忍放棄VS-6063，於是就讓它和表親VS-6766（RAF/MEK抑制劑）聯合作戰，無論結果怎樣，已經很難佐證癌症幹細胞的關鍵作用。Verasterm的官網上也悄悄地閉口不提癌症幹細胞這些個字眼。

下注癌症幹細胞的除了溫伯格，還有大名鼎鼎的國際生物製藥公司艾伯維。

事情還得從2016年說起。彼時大金主艾伯維的伯樂團尋覓千里馬時遇到了Stemcentrx，一家靠著明星產品Rova-T風生水起的生物技術公司。雙方一拍即合，艾伯維大手一揮，就給Stemcentrx寫了價值58億美元的支票，美滋滋地坐等超額回報。

Rova-T是什麼黑科技，能讓艾伯維這麼揮金如土？簡單來說，Rova-T是給毒素安裝了一個GPS（DLL3抗體），GPS能精準地將毒素配送到癌症幹細胞。如果癌症幹細胞假說成立的話，聽起來確實是很不錯的策略。

然而，接下來幾年裡臨床頻頻告敗，花了重金，艾伯維也只能宣佈暫且將Rova-T雪藏起來。當時買Stemcentrx，除了Rova-T，還有其他四個其他的化合物，至於要怎麼處置，艾伯維保持低調拒絕回答。

再豐滿的理想也抵不過這動不動就打個上億的水漂。靶向癌症幹細胞的熱潮慢慢回到冷靜期。

03 漫漫長路其修遠兮

證明消滅癌症幹細胞與臨床獲益存在直接聯絡前，得先思考三個終極哲學命題：是誰，從哪來，到哪去。

01 我是誰？

名字是有了，癌症幹細胞到底是誰？先看皮囊，再論內在。

所謂皮囊不外乎就是面上能看到的，也就是說瞅一眼，就能從細胞群裡找到癌症幹細胞，而不是其他癌細胞或正常細胞。對細胞來說，最容易識別的五官就是上文提到的標記物，不同細胞都有自己獨特的標記物。確認標記物後，設計藥物才能有的放矢。

可問題來了，哪怕是同一種癌症，比如說乳腺癌，有些專家說癌症幹細胞的標記物是A，其他專家又說是B，還各有各的理（下圖）。

不同癌症型別的癌症幹細胞標記物。資料來源：Nat Rev Cancer, 2008. 8（10）: p. 755-68.

不但如此，癌症幹細胞標記物還隨著區域性微環境而變化。比如說，在順鉑化療誘導下，普通腫瘤細胞不但能生成癌症幹細胞標記物，還獲得了自我更新能力，完美演繹了“殺不死我的，必使我強大”的指令碼[19]。反之亦然，癌症幹細胞也被發現在特殊條件下會丟失掉標記物[20]。

所以，科學家認為，追捕癌症幹細胞不能這麼膚淺只看表面，要對它的內在有個清晰的畫像。

聽起來確實道理，那就給癌症幹細胞照個X光，看看它心肝脾肺腎是否藏了什麼玄機。一拍片可就更傻眼了，這錯綜複雜的關係該如何理清頭緒（下圖），有不少特質（比如BCL-2）在普通癌細胞裡也有，所以到頭來哪怕藥物有效，還是道不清究竟是刺殺了癌症幹細胞，還是普通癌細胞。

癌症幹細胞訊號通路圖。圖片來源：Cell Stem Cell, 2019. 24（1）: p. 25-40

最後，再來看看功能，和其他癌細胞不同，癌症幹細胞既然有幹細胞這個頭銜，就是因為有自我更新和分化能力，因此不少藥物開發嘗試都圍繞著Wnt和Hedgehog等賦予自我更新能力的訊號通路。

02 從哪來？

癌症幹細胞，按照英文命名，可以理解為名癌症，姓幹細胞，也就是還是屬於幹細胞家族，最開始的理論普遍認為癌症幹細胞是正常幹細胞突變而來。

事實上，不少證據都肯定了這個假設，比如說，有這麼六名患者，骨髓移植後又得上了癌症，因為骨髓移植的捐贈者是異性，在追蹤癌細胞時就很容易區分是自己的細胞還是捐贈者的細胞，結果發現，腫瘤內皮有4.9%是來自捐贈者的幹細胞[21]。

癌症幹細胞的起源。圖片來源：Nat Rev Cancer, 2005. 5（11）: p. 899-904.

除此之外，分化的細胞也有可能去分化，轉變成癌症幹細胞，不過和幹細胞比稍微費功夫一點。畢竟無限生長潛力是高門檻核心技能，而這項技能幹細胞已經掌握，所以只需要簡單的變化就可出圈，但對已經分化細胞來說，就得卯足勁進行脫胎換骨的改變。

既然癌症幹細胞來源這麼寬泛、隨機、任性，顯然很難從根上入手。好在無論是幹細胞還是分化細胞，都需要腫瘤微環境（Niche）的助力。腫瘤微環境就好比一個搖籃，管你雞蛋、鵝蛋、鴨蛋，進了這個搖籃就被孵化成壞蛋。因此，與其糾結癌症幹細胞從什麼細胞進化而來，不如研究研究腫瘤微環境，琢磨如何阻擋它給入住細胞提供惡之養分，進行不良教育。

03 到哪去？

癌症幹細胞如此變幻莫測，控制它去處不失為一妙計。

其中一個辦法就是誘導癌症幹細胞走向分化之路，從而剝奪它作惡能力，並鎖定在這種狀態。既然分化了，那就相當於摘下幹細胞的光環，變成普通癌細胞，這樣就能輕而易舉拿下。

義大利米蘭幹細胞研究所的科學家曾經很機智的用了這一招：他們將腦癌症幹細胞暴露於一種誘導正常幹細胞分化的蛋白質，於是癌症幹細胞不知不覺進行了分化，形成新腫瘤的能力也隨之降低[22]。

04 結語

If we knew what it was we were doing, it would not be called research, would it?——愛因斯坦

愛因斯坦曾說過一句話，“如果我們知道自己在做什麼，就不會稱之為研究。” 這句話形容癌症幹細胞領域再恰當不過。

有關癌症幹細胞的探索尚處在起步階段，充盈著未知和弔詭矛盾，同時也賦予了科學更多的想象空間。如今所謂的爭議也好，誤解也好，興許都是邁向真理的熱鬧伴奏樂。

作者簡介

丁零，生物化學博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫學研究所及MD安德森癌症中心，現從事諮詢行業。

參考文獻

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