陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種後天獲得性的造血幹細胞基因突變所致的紅細胞膜缺陷性溶血病，是一種良性克隆性疾病。

我國在2011年開始的全國9箇中心的PNH登記研究中，截至2016年5月，共登記700例患者。發病年齡在各年齡組均有報道,從2歲至80歲以上,但無論國內外均以青壯年患者居多,20～40歲約佔77%。男女均可發病。據相關調研表明，該病的發病率為百萬分之一，可見是罕見病中的罕見病。

發病機制

一、PIG-A基因

本病系一個或多個造血幹細胞X染色體上磷脂醯肌醇聚糖A (phosphatidylinosital glycan class A,PIG-A) 基因突變，導致糖磷脂醯肌醇(glycosyl phosphatidylinosital,GPI)合成異常，由GPI錨連在血細胞膜上的一組錨蛋白缺失，包括CD55、CD59、CD16等。補體調節蛋白CD55(衰變加速因子)和CD59(反應性溶血膜抑制因子)屬錨鏈蛋白，前者可抑制補體C3轉化酶的形成，後者能阻止液相的補體C9轉變為膜攻擊複合物。紅細胞膜缺乏CD55和CD59是PNH發生血管內溶血的基礎。

二、PNH異常克隆增殖相關機制

近年來研究發現，在正常人群中也可檢測到PIG-A基因突變，但多為多克隆，且起源於定向造血祖細胞階段，PNH患者的PIGA突變源於造血幹細胞階段，且為單克隆，或雖有多個突變但存在一個絕對優勢突變基因。最近一些研究也提示，健康對照者中大多數PIG-A基因突變發生在集落形成細胞水平，而不是造血幹細胞水平，因為集落形成細胞無自我更新能力，所以在健康對照者中發現的PIG-A基因突變與PNH的病理生理無關聯或關聯性很低。因此，PNH克隆增殖是PNH發病的必要條件之一，PIG-A基因突變是PNH克隆增殖的前提，然而單純PIGA基因突變並不足以導致PNH克隆增殖。PNH克隆可以獲得增殖優勢還依賴於除PIG-A基因突變之外的如下機制參與。

1.選擇性免疫攻擊：PNH患者體記憶體在由T淋巴細胞介導的自身免疫反應，免疫系統選擇性地攻擊正常造血幹細胞，PNH克隆因缺乏GPI錨連蛋白可逃避該免疫攻擊，從而獲得生長優勢。PIG-A基因突變和選擇性免疫攻擊兩因素協同作用才導致PNH發病，這也被稱為PNH的雙因素髮病學說。

2.抗凋亡機制：PNH克隆獲得增殖優勢的另一個研究熱點為抗凋亡機制。目前，關於PNH克隆是否具有抗凋亡優勢仍然存在分歧。有研究者認為PIG-A基因突變本身產生一個內在的凋亡抵抗，尤其在骨髓受到選擇性免疫攻擊時更明顯。由於早期GPI錨連蛋白缺陷的CD34+幹/祖細胞與健康對照組CD34+的特性及存活率均相似，有學者認為PNH細胞的生存優勢是由GPI錨連蛋白正常的造血幹細胞在“敵意的”微環境下存活減少而引起的。也有學者提出由細胞毒性T細胞（CTL）介導的自身免疫過程可能引起PNH和再生障礙性貧血（AA），而PNH患者由於缺乏GPI錨連蛋白不僅可以逃逸免疫攻擊，還可以對抗凋亡。

臨床表現

臨床表現以血管內溶血性貧血為主，可伴有血栓形成和骨髓衰竭。典型病人有特徵性間歇發作的睡眠後血紅蛋白尿。

1. 全血細胞減少

許多PNH患者可以合併全血細胞減少、中性粒細胞降低。臨床上表現為乏力、反覆感染和出血傾向。

2. 血紅蛋白尿

晨起血紅蛋白尿是本病典型表現，約1/4病人以此為首發症狀，重者尿液外觀呈醬油色或紅葡萄酒樣；伴乏力、胸骨後及腰腹疼痛、發熱等；輕者僅為尿隱血試驗陽性。睡眠後溶血加重的機制尚未闡明，可能與睡眠中血液酸化有關。

3. 血栓形成

病人有血栓形成傾向 ,約1/3病人併發靜脈血栓形成，常發生於不同尋常的部位，肝靜脈最常見，引起Budd-Chiari綜合徵,為PNH最常見的死亡原因。其次為腸繫膜、腦靜脈和下肢深靜脈等,並引起相應臨床表現。動脈栓塞少見。我國病人血栓形成相對少見，發生率為3% -11%，以肢體淺靜脈為主，內臟血栓少見。4.平滑肌功能障礙腹痛，食管痙攣，吞嚥困難，勃起功能障礙為常見症狀，可能與溶血產生大量遊離血紅蛋白使一氧化氮( NO)耗竭與平滑肌功能障礙有關。

5. 黃疸與肝脾腫大

不到一半PNH患者有輕度黃疸。多數患者沒有肝脾腫大，約1/4 PNH患者只有輕度肝腫大，不到15％有輕度脾腫大。

常見的合併症包括感染、貧血性心臟病、膽石症、腎功能不全甚至衰竭等。

診斷

臨床表現符合PNH，實驗室檢查具備以下1項或2項者皆可診斷。1、2兩項可以相互佐證。

1.酸化血清溶血實驗(Ham試驗)、蔗糖溶血試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項試驗中，凡符合下述任何一種情況即可診斷。

(1)兩項以上陽性。

2.流式細胞術檢測發現：外周血中CD55或CD59陰性中性粒細胞或紅細胞＞10%(5%～10%為可疑),或FLAER陰形細胞>1%

PNH分類

經典型PNH: 該類病人有典型的溶血和血栓形成。合併其他骨髓衰竭性疾病: 如再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合徵。亞臨床型PNH: 病人有微量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的實驗室和臨床證據

PNH診療流程

治療

常規治療：

PNH的傳統治療手段仍然是以“保護”PNH克隆、減少補體攻擊和破壞，減輕溶血為目的，以對症支援治療為主，如無禁忌證，在急性溶血發作時，可予腎上腺糖皮質激素(如潑尼松0.25～1.00mg/(kg·d)，為避免長期應用的不良反應，應酌情短週期使用)，輔以細胞膜穩定劑(維生素E)、葉酸及鹼性藥物(如碳酸氫鈉)治療，對多數初診患者能減輕溶血發作、穩定病情。為防止加重溶血，不常規給予鐵劑。若為PNH-AA綜合徵可輔助雄激素(如十一酸睪酮、達那唑)、免疫抑制劑(如環孢素)等治療。PNH患者是否採取血栓的抗凝預防目前尚無定論。對於發生血栓者應給予抗凝和肝素治療。其他對症支援治療包括必要時輸注紅細胞、血小板以及出現感染時給予抗菌藥物。

重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體(Eculizumab)：

Eculizumab是抑制末端補體成分活化的重組人源型單克隆抗體(單抗)，能特異性地結合到人末端補體蛋白C5，透過抑制人補體C5向C5a和C5b的裂解以阻斷炎症因子C5a的釋放及C5b-9的形成。研究表明該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，並保護哺乳動物細胞不受C5b-9介導的損傷。阻止膜攻擊複合物的形成，可顯著減輕血管內溶血，減少血栓形成，延長生存期。由於該單抗抑制機體的免疫系統功能，從而增加了患者對某些嚴重感染的易感性，國外報道用藥期間易出現細菌性腦膜炎，應用前需接種腦膜炎奈瑟菌疫苗。該藥雖能控制溶血癥狀，但無法徹底治癒PNH，並且有可能發生突破性溶血的可能性。

聯合化療：

對於激素原發耐藥、繼發耐藥或激素依賴的溶血不易控制、反覆發作的骨髓增生良好的PNH患者為有效地減少PNH異常克隆，最大限度地控制溶血，可採用化療，利用正常克隆較PNH克隆耐受補體能力強，對造血生長因子反應好，正常造血恢復快的優勢，使正常克隆逐步取代PNH克隆而達到治療目的。可採用減低劑量的DA(柔紅黴素+阿糖胞苷)或HA(高三尖杉酯鹼+阿糖胞苷)方案之後，加造血刺激因子(GCSF和EPO)，實踐證明化療能夠有效地減少PNH克隆負荷，控制溶血，改善貧血，而且大大減少了激素的用量，是一種較有應用前景的治療手段。但為避免出現化療後骨髓抑制期的嚴重併發症(貧血、出血和嚴重感染)，化療採用的劑量應偏小，療程亦應縮短；應加強隔離和保護，預防感染；應重用造血因子促進正常克隆恢復。

針對PNH不同亞型的治療方法

參考文獻

李麗燕，付蓉. 陣發性睡眠性血紅蛋白尿症發病機制[J]. 中華血液學雜誌2018,08,13(6)

中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組[J]. 中華血液學雜誌2013,08,26(3)

罕見病診療指南 ：陣發性睡眠性血紅蛋白尿症

葛均波，徐永建，王辰.內科學.第九版.北京：人民衛生出版社，2019.