生物鐘影響著幾乎所有生理現象的晝夜節律，包括血壓、心率、激素水平、呼吸和運動能力等。對生物鐘的認識有助於我們更好地預防和治療疾病。近期，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表綜述，全面闡述了醫學領域對晝夜節律的認知，包括分子機制、健康影響和診治等。

受光照影響，我們的晝夜節律與地球自轉一致，以約24小時為週期。在我們體內，中樞起搏神經元（Pacemaker neurons）是生物鐘的主節點，驅動著外周組織生物鐘（peripheral-tissue clocks）——在不同的周圍組織中廣泛調控著相應的分子和細胞過程的睡眠-覺醒節律。

然而，隨著人造光、輪班工作、跨時區旅行的出現，晝夜節律紊亂在現代生活中越來越常見。非自然節律的光線會改變生物鐘，不規律的睡眠和進食也會影響新陳代謝，進而引發相關疾病。

1.睡眠紊亂

通常而言，晝夜節律性睡眠紊亂的特點是，內在生物鐘的節律和環境明暗的週期不同。

跨時區旅行是一個典型因素。由於人類的中樞生物鐘每天只能移動約1小時，跨多個時區的旅行很容易導致內在生物鐘和目標環境的差異。時差與運動能力下降、以及胃腸道疾病等不適症狀有關。事實上，研究已經觀察到，哪怕提前1個小時，比如實行夏令時，就會帶來廣泛的健康影響，比如心梗發生率增加、人體功能下降、車禍增加等。

工作日和休息日的作息不同，以及佔用常規睡眠時間段的輪班工作，則是另一種形式的“時差”。電子裝置、人造光暴露等因素則會進一步加劇這個問題。

在某些情況下，遺傳性的基因突變也會導致內在生物鐘變化，比如一些家族會表現出極度早睡，與編碼酪蛋白激酶1δ及其靶點PER2的基因變異有關。另一種典型的嚴重情況是，因雙眼摘除而失明的人，由於大腦組織難以正常接收光訊號而導致晝夜節律紊亂，可以透過行為干預和藥物治療來改善。

2.癌症

大量流行病學和實驗性研究表明，輪班工作、晝夜節律紊亂與癌症有關。其中，護士健康研究（Nurses' Health Study）的里程碑發現表明，夜班工作與結直腸癌和乳腺癌風險增加有關；最近還有研究發現夜間光照與黑色素瘤風險增加相關。

從細胞水平來看，DNA複製、轉錄和細胞代謝的晝夜節律失調可能會導致癌症。比如，晝夜節律蛋白與隱花色素形成的複合物被認為是細胞週期和腫瘤抑制因子p53的調節因子，而p53在肺癌的發生發展中非常重要。

此外，晝夜節律受到干擾可能還會促進DNA損傷和癌症進展，比如，生物鐘會影響NAD +生物合成的酶的節律控制，而NAD+是DNA修復通路的輔因子（cofactor）；生物鐘阻遏基因CRY1和CRY2會抑制與內分泌癌症有關的受體，如與前列腺癌有關的雄激素受體。

3.感染、炎症和心血管疾病

多種炎症疾病表現出一定的節律模式。我們對病原體、對內毒素的反應都有節律性變化，面板過敏反應、肺炎鏈球菌感染、炎性腸病、類風溼關節炎的相關調控細胞也具有晝夜變化。從分子水平而言，生物鐘和免疫系統的通路也在穩態維持方面相互關聯、相互依賴。

與炎症有關的心血管疾病中也體現了晝夜節律因素的影響。比如，心梗和主動脈破裂等心血管事件在早晨尤為高發，夏令時也有明顯影響，相關機制包括血小板活化、內皮細胞一氧化氮和血栓素生成等生理節律變化。夜間血壓異常下降也是心血管風險的獨立預後指徵，透過監測血壓晝夜節律，有助於改善高血壓的預防和治療。

脂肪組織、肝臟和肌肉中的生物鐘失調也會促進心血管代謝系統的紊亂。比如，肌肉內的生物鐘調節著血糖代謝和運動能力，而這兩者都與長期心血管健康有關。在肝臟中，參與膽固醇和膽汁酸代謝的許多酶都具有晝夜節律，因此進食時間的紊亂可能導致血脂異常。進食時間紊亂還會影響脂肪胰島素的敏感性、營養物質儲存等，進而導致肥胖和代謝併發症。

4.血糖異常

在流行病學和臨床研究中，晝夜節律紊亂的主要全身影響之一就是糖耐量受損。健康人群在夜間的糖耐量水平較低，而糖尿病患者則會出現早晨高血糖，這反映了患者在睡眠期間肝臟內持續生成葡萄糖、而葡萄糖攝入不足。

胰島素的釋放過程需要胰島細胞的生物鐘基因表達，生物鐘轉錄因子會調節胰島素分泌的相關基因，使胰島素分泌能力與人的覺醒相同步。同時，胰高血糖素的晝夜節律控制，則可能對維持睡眠期間恆定的葡萄糖水平很重要。胰島α細胞和β細胞除了受到睡眠相關褪黑素的訊號調節，也可能在自主神經系統的影響下與光照-黑暗週期同步。在肝臟生成葡萄糖、骨骼肌利用葡萄糖和產熱的這個過程中，生物鐘系統起著核心調控作用。

在人類和動物中，打亂進餐時間都可能導致糖耐量受損和體重增加，而限時飲食則有助於改善飲食導致的肥胖和相關代謝紊亂，有可能促進健康衰老。

5.神經退行性疾病和精神疾病

在亨廷頓氏病、帕金森病、阿爾茨海默病等廣泛神經退行性疾病中，睡眠-覺醒行為、激素（如褪黑素）和基因表達的日常節律紊亂都很常見。

臨床前和臨床研究已觀察到，晝夜節律紊亂與神經毒性蛋白積累、神經變性有關。透過睡眠的時鐘控制，以及神經毒性蛋白的有節律的清除，晝夜節律和神經退行性過程之間也可能發生相互作用。目前針對這類疾病的療法有限，這些發現為神經退行性疾病指出了潛在新療法的方向。

另一方面，在一些精神疾病中也觀察到了晝夜節律紊亂。較為突出的是晝夜節律與感障障礙（如季節性情感障礙）的關聯，隨著睡眠-覺醒，血壓，激素和生物鐘節律等變化，這些疾病也會相應變化。人類遺傳學研究，包括全基因組關聯研究，也已經發現一些晝夜節律生物鐘基因變異可以大幅增加情感障礙的風險。

長期以來，光照也一直被認為是情感障礙的發生因素之一。比如，一些患者的抑鬱症狀和躁狂症狀，分別與冬季（日照短）和夏季（日照長）或極端緯度相對應。

6.對疾病診治的影響

目前，臨床上還難以檢測和診斷晝夜節律紊亂，標準方法——對褪黑素的測定通常取樣不便，但一些血液檢測研究正在嘗試更好評估晝夜節律。

將來，這或許有助於我們識別生物鐘紊亂相關疾病風險增加的人群，也有助於指導藥物治療，比如：

在血壓調節中，更多考慮血壓的晝夜節律；在結直腸癌患者中，調整奧沙利鉑的用藥時間可減少副作用；氨酸激酶抑制劑的代謝存在顯著的日間變動，提示考慮生物鐘或許可能增強藥物療效。參與膽固醇合成的限速酶在夜間達到峰值，提示晚上可以服用短效他汀類藥物；……

生物鐘對人類疾病有著深遠影響。希望隨著對生物鐘和晝夜節律理解的不斷擴充套件，能指導我們過得更健康，也有更多幹預措施來應對晝夜節律的影響。

參考資料：[1] Ravi Allada, Joseph Bass. (2021). Circadian Mechanisms in Medicine. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMra1802337