乙肝逆轉錄是重要靶點，2種藥物研發史，認識循序漸進過程

上面提到，拉米夫定是全球最早批准上市的抗HBV藥物，Epivir-HBV®或Zeffix®按照每日口服劑量為100毫克，在細胞內，3TC被轉化為活性形式。隨後，3TC-TP可以作為(i)加入到生長的HBVDNA鏈後的鏈終止者，或(ii)在DNA聚合酶水平上，作為脫氧胞苷三磷酸(dCTP)的競爭性抑制劑。3TC-TP可抑制乙肝病毒DNA合成，但不能抑制線粒體DNA合成。

拉米夫定，是可以中斷病毒粒子到細胞核的迴圈，並抑制cccDNA的形成。在其上市前的三期臨床試驗中，研究人員發現，至少在治療第1個月，拉米夫定治療通常可導致HBVDNA水平下降3-4 log；而治療4周後的HBVDNA水平可能預測長期（5年）結局。同時，乙肝e抗原從迴圈中被更快地清除，血清丙氨酸轉氨酶(ALT)水平可能會正常化。病毒學和生化反應，分別可顯示下降高達74%和66%。

LAM研發至今，其依然是抗HIV藥物，總體上具有良好的耐受性。拉米夫定是早期核苷（酸）類似物研發方向中，具有代表性化合物之一。其針對HBV複製週期的一個步驟作為靶點，對HBV複製產生強效的抑制作用。當然，目前在藥物化學家篩選時，已經發展到覆蓋HBV複製週期的所有步驟或不侷限於單一步驟，在前期乙肝藥物研發歷史中，逆轉錄被認為是抗HBV的重要靶點。

當然，拉米夫定研發並進入臨床實踐後，經過臨床醫生反饋得出結論，其單藥治療可迅速導致耐藥性發展。大約有20%的乙肝e抗原陽性患者，在1年後出現耐藥性，5年後可增加至70%。更深入研究發現，LAM導致最常見突變是發生在病毒RT聚合酶的催化YMDD基序中。主要的LAM耐藥突變是M204V/I/S(在病毒RT聚合酶)在高度保守的YMDD基序，通常與L180M突變結合。

拉米夫定耐藥突變，也可以發生在YMDD基元之外。雖然，拉米夫定耐藥的HBV突變體仍然對於阿德福韋和替諾福韋高度敏感，但臨床工作者反饋中，也瞭解到LAM對其他l-核苷類似物，比如，恩曲他濱和替比夫定的交叉耐藥。阿德福韋（或PMEA[9-(2-膦醯基甲氧乙基)腺嘌呤），是一種無環核苷膦酸鹽，負責阿德福韋發現的藥物化學家，為了增加其口服可用性，PMEA已被酯化成其雙前藥(POM)PMEA）。

進入2002年9月，阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)正式被批准命名為Hepsera®，用於治療慢性乙肝（CHB），按照每天口服10毫克。其進入後作用機理是，PMEA進入細胞後，AMP激酶將其磷酸化兩次，使其形成PMEApp活性，PMEApp被併入正在生長的HBVDNA鏈中。在此 ，PMEA扮演(i)一個必須的鏈終止因子或(ii)天然底物dATP的競爭性抑制劑。

除了抗HBV活性外，PMEApp還表現出對其他病毒的活性，比如皰疹病毒、逆轉錄病毒和產生腺苷酸環化酶毒素的細菌(如炭疽桿菌、百日咳桿菌、銅綠假單胞菌)。