近日，美國FDA批准Evkeeza(evinacumab-dgnb)上市，作為其他降低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)治療的輔助療法，用於12歲以上純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者。

Evkeeza是FDA批准的首個結合並阻斷血管生成素樣3(ANGPTL3)的治療藥物，為這一患者群體提供了一種新的治療選擇。ANGPTL3是一種在脂質代謝中起關鍵作用的蛋白質。

在關鍵性3期HoFH試驗中，與安慰劑相比，將Evkeeza加入標準降脂療法治療24周後，患者的LDL-C降低近一半。

▌HoFH：與生俱來的高“壞膽固醇”

純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)是一種罕見的遺傳病，其特徵是從出生起LDL-C水平就極高。

血液中的LDL-C(俗稱“壞膽固醇”)水平過高，是導致動脈粥樣硬化和心梗的重要風險因素。因此，HoFH患者最早在青少年時期，就有發生動脈粥樣硬化和心梗的風險。

HoFH患者通常攜帶低密度脂蛋白受體基因的兩個缺陷複製，與只有一個缺陷複製(雜合FH)的患者相比，其LDL膽固醇水平通常會增加4倍以上(>400mg/dL)。

而為了控制LDL膽固醇水平，大多數HoFH患者會採取“三聯療法”，包括高強度他汀類藥物、PCSK9抑制劑和限制膽固醇腸吸收的Ezetimibe。這些藥物主要透過誘導LDL受體功能發揮作用，但很難使患者的平均LDL-C水平達到正常範圍(100mg/dL)。

▌Evkeeza：靶向ANGPTL3

Evkeeza是一種靶向ANGPTL3的全人源化單克隆抗體。該藥透過與ANGPTL3結合並阻斷其功能。

ANGPTL3是肝臟分泌的一種蛋白，在脂質代謝中起關鍵作用，可以降低甘油三酯和膽固醇(LDL-C)水平。發表在《NEJM》上的人類遺傳學研究表明，由於基因突變導致ANGPTL3功能喪失的患者，關鍵血脂水平明顯降低(包括LDL-C)，冠狀動脈疾病風險也隨之降低。

早在2017年，FDA就授予Evkeeza突破性療法認定，用於治療HoFH患者。

Evkeeza每月透過靜脈輸注一次，以體重(15mg/kg)為基礎。

▌臨床試驗資料亮眼，LDL-C降低近一半!

FDA的這一批准基於去年8月發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上的ELIPSE HoFH 3期試驗的結果。

在該試驗中，65名患者隨機分配，每四周接受一次Evkeeza靜脈注射(n=43，劑量15mg/kg)加上其他降脂療法，與單獨的降脂療法相比(安慰劑，n=22)。兩組患者的平均LDL-C基線水平均為255mg/dL。

該試驗達到了其主要終點。

在第24周時，與安慰劑相比，Evkeeza治療組患者的LDL-C水平相較於基線水平，平均降低了49%(Evkeeza組降低47%，安慰劑組增加2%)。

同時，與安慰劑相比，治療組LDL-C平均減少132mg/dL(Evkeeza組減少135mg/dL，安慰劑組減少3mg/dL)。

在關鍵次要終點方面：與安慰劑相比，Evkeeza治療組包括載脂蛋白B(ApoB)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)和總膽固醇的水平也顯著降低。

此外，最早在Evkeeza治療第2周時就發現LDL-C水平出現降低，且在整個雙盲治療期(24周)和開放標籤試驗期(直到第48周)一直保持這種降低。

Evkeeza顯著降低了“壞膽固醇”水平，為HoFH治療帶來革命性的進步，也為心血管疾病患者提供了新的治療選擇。

參考資料：

https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-first-class-evkeezatm-evinacumab-dgnb-patients

haoeyou.com/xinnaoxueguanjibing/20210224/5915.html