CMS罕見病資料概況

先天性肌無力綜合徵(congenital myasthenia syndrome, CMS)是一組由於遺傳缺陷導致神經肌肉接頭功能障礙的疾病，常見於新生兒或嬰兒，也可見於兒童或成人。

2018年5月11日，該疾病被列入國家衛生健康委員會等5部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》。該病十分罕見，在英國18歲以下兒童中的發病率為9.2/100萬，根據所在區域不同，發病率在2.8~ 15.5,/100萬不等”。國內並沒有相關資料報道，但國內報道的基因確診的CMS不超過10例。1977 年，Engel 首次闡明CMS中乙醯膽鹼酯酶( acetylcholinesterase, AChE)缺乏型別21,此後，不斷有新的導致CMS的致病基因被發現，如今至少發現有20個致病基因。根據病變損害的部位可分為突出前膜缺陷(5.6%)、突觸間隙異常(13%)、乙醯膽鹼受體缺陷(51%)、突觸發育和穩定性異常(25.3%)和先天性糖基化缺陷(3.7%)等。

CMS罕見病相關遺傳基因因素

CMS是以疲勞性肌無力為特徵的一組遺傳病。由於CMS為遺傳性疾病,遺傳學因素在其中起重要作用,近年來隨著分子遺傳學對CMS的深入研究,已經定位了7個致病基因且克隆了6個。CMS發病機制是運動終板神經肌肉接頭資訊傳遞受損。主要表現為波動性肌肉無力、易疲勞等，可能出現呼吸暫停發作而危及生命。預後與致病基因有關，針對基因型的治療有助於改善預後。這提示我們針對致病基因對於瞭解CMS有著至關重要的幫助。

那麼有哪些基因會導致CMS？

由於負責神經肌肉訊號傳遞的蛋白質功能異常而引起CMS，根據突變蛋白的型別和位置，可分為四種類型：編碼突觸前膜蛋白質的基因突變（如ChAT綜合徵）、編碼突觸間隙蛋白質的基因突變（如ColQ綜合徵）、編碼突觸後膜蛋白質的基因突變（如AChR缺乏）及蛋白質翻譯後糖基化缺陷和某些與疾病重疊的綜合徵（如GFPT1）。

CMS可分為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant, AD） 和常染色體隱性遺傳（autosomal recessive, AR）兩種遺傳方式。神經肌肉接頭依賴突觸前膜、突觸間隙和突觸後膜的眾多蛋白相互協調來共同完成訊號傳遞，所以相關編碼基因出現的影響功能的致病突變，都可能導致 CMS。目前，已報道 30 餘個可導致 CMS 的致病基因中，最常見的是 CHRNE、RAPSN、COLQ、DOK7、CHAT 和 GFPT1。

CMS罕見病臨床症狀

CMS 具有一些共同的臨床表現

（1）CMS 起病早，常在出生後或嬰幼兒期發病，緩慢進展。

（2）臨床主要表現為眼部、軀幹、肢體肌肉力弱。常有餵養困難、哭聲低、眼瞼下垂、吞嚥嗆咳和運動發育遲滯等症狀。

（3）不耐受疲勞，症狀可能在發熱、感染等誘因下突然加重。

（4）心肌和平滑肌通常不受累。

該病最常見於嬰兒期,也可見於兒童、少年和成年期。病情發展十分緩慢，但可突然加重。上肢伸肌的受累非常明顯,頸肌、肩部肌亦受累,多伴有眼瞼下垂,複視和眼外肌麻痺少見,症狀呈波動性。受累肌肉可有萎縮,使脊柱側彎,兩肩高低畸形多數在新生兒或嬰兒起病,發病年齡為0～ 2歲。表現為中度至重度的全身性肌無力,可逐漸加重,瞳孔對光反射遲鈍。哭聲低,吮吸無力並逐漸加重;可有新生兒呼吸窘迫,運動發育遲緩,面肌、頸肌、四肢和軀幹肌無力,活動後加重,易疲勞,可有眼外肌麻痺;患兒短時間站立後多出現腰背彎曲,隨著年齡的增長可出現脊柱側彎。AchR抗體陰性。

嬰兒早期可有不同程度的眼肌麻痺和眼瞼下垂,伴有輕至中度的肌無力,呈陣發性加重,導致呼吸窘迫和呼吸暫停。在生命後期,患兒表現為眼肌麻痺、波動性上瞼下垂,輕至中度的延髓麻痺和肢體肌無力。AchR缺乏則多在出生時或嬰兒早期發病,表現為全身性肌無力。可想而知，CMS這個罕見病給患病嬰兒和家庭，從心理和身體雙重方面都帶來巨大創傷。

CMS罕見病的相關檢查與診斷

診斷 CMS 應該依賴於詳細病史和體格檢查，全面血液檢測、電生理檢查、肌肉病理及基因檢測等檢查。如果有以下症狀，應高度懷疑 CMS並作出進一步治療：

1.實驗室檢查

血清乙醯膽鹼受體抗體試驗呈陰性反應。乙醯膽鹼酯酶抑制劑（acetylcholine-esterase inhibitors, AChEI）治療有效。

2.神經電生理檢查

新斯的明試驗可呈陰性反應，也有部分呈陽性反應。

3.肌電圖檢查

呈典型的衰減型肌電圖改變。重複神經電刺激示低頻刺激波幅遞減，神經傳導測定可見重複的複合肌肉動作電位（RCMP）波，或單纖維肌電圖出現顫抖值增寬或傳導阻滯。

4.肌肉組織病理學檢查

在神經肌肉接頭處無免疫複合物存在的證據。肌酸激酶、肌電圖、肌肉活檢等不支援其他神經肌肉接頭疾病。

5.臨床表現及相關檢查

肌無力、易疲勞。嬰兒期或兒童期出現肌無力。有家族史或者父母近親。經免疫抑制療法無改善。基因測序檢測到致病基因突變，可透過全外顯子組測序識別新的致病基因突變。

同時，CMS還應與重症肌無力、蘭伯特-伊頓綜合徵等自身免疫性神經肌肉接頭病、先天性肌病、肌營養不良症、代謝性肌病相鑑別。對不同病症進行區分，就可以做到精確治療，準確治癒的目標。

CMS罕見病的治療

1.藥物治療：現在用於 CMS 的藥物主要有 4 類，包括 AChEI（溴吡斯的明、新斯的明）、鉀通道阻滯劑（3,4- 二氨基吡啶）、β2- 腎上腺素能受體激動劑（麻黃鹼、沙丁胺醇）和 AChR 的通道阻滯劑（氟西汀、奎尼丁）。大多數 CMS（約 2/3）對AChEI、3,4- 二氨基吡啶有較好的反應，而 AChEI無效的 CMS（COLQ/DOK7，佔 1/5~1/4 左右）大多可選擇沙丁胺醇、麻黃鹼治療；慢通道綜合徵通常用奎尼丁和氟西汀治療；而 COLQ、LAMB2、DOK7、MUSK 和 LRP4 基因相關 CMS 和慢通道綜合徵用溴吡斯的明病情會加重。多數型別用膽鹼酯酶抑制劑治療有效，但是不同型別治療原則不同，如ChAT型別，可應用膽鹼酯酶抑制劑，ColQ型別可應用麻黃素或沙丁胺醇。

2. 其他治療：對症支援治療：包括理療、言語治療；矯形器、步行器或輪椅；呼吸支援等。由於各亞型的先天性肌無力綜合徵均可發生通氣不足，患者可應用無創通氣進行輔助呼吸，有利於改善患者預後。

CMS本篇小結

CMS屬於遺傳病，如果有家族史，在生育之前應進行遺傳諮詢與產前診斷，這樣做可以優生優育。而且，提前進行相關診斷，不僅是對新生命的負責，更是對家庭生活有著深遠的意義。CMS發病率較低，其預後與突變的基因型別有關。病情進展較快的型別預後較差，可能在數年內致殘甚至致命，而發展緩慢的型別預後相對較好。

CMS是一種罕見病，但並不是說因其罕見就可以忽略它的存在。相反，因為其“罕見之處”，對於醫生的診斷與治療，和普羅大眾的預防與對待，都是一件值得考慮的事情。認識與瞭解罕見病，需要醫學技術的發展，更需要廣大的民眾共同支援。這對於罕見病的病人，是一件意義深遠的工作。

任重而道遠，克服病魔，我們一同努力。

參考文獻

[1] 肖婷 吳麗文 先天性肌無力綜合徵的診治進展 [J]. 中國當代兒科雜誌2020,6, 22(6): 672-677.

[2] 陳昕,唐北沙 先天性肌無力綜合徵的分子遺傳學研究進展 [J]. 醫學綜述2003, 9(5): 265-267.

[3] Vanhaesebrouck AE, Beeson D. The congenital myasthenic syndromes: expanding genetic and phenotypic spectrums and refining treatment strategies[J]. Curr Opin Neurol, 2019, 32(5): 696-703.

[4] Engel AG. Congenital myasthenic syndromes in 2018[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2018, 18(8): 46.

[5] 戴毅, 丁青雲, 何騰龍, 等 . 終板膽鹼酯酶缺失型先天性肌無力綜合徵一家系的臨床、電生理、肌肉病理和基因研究 [J]. 中華神經科雜誌 , 2016, 49(8): 604-609.