一、什麼是視網膜色素變性眼病？

在2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，視網膜色素變性被收錄其中。

視網膜色素變性是怎麼一回事？

視網膜色素變性( retinitis pigmentosa)，簡稱為RP， 是一種，以進行性視杆和視錐細胞退行性病變為特徵的，遺傳性視網膜病，遺傳方式有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及性連鎖隱性遺傳等，其特徵是雙眼發病，慢性進行性視力損害並伴有眼底色素變化。RP是一種家族遺傳性疾病，也是世界範圍內常見的致盲性眼病，為眼科的疑難病。這對我們醫學水平提出了極大的要求。

RP 在全球範圍內的發病率為 1/3000-1/500，超過 150 萬患有進行性視覺障礙。影響全世界約250 萬人，我國人群發病率約為1 /4000，男女比例約3：2。且多數視力下降的患者會出現失明，這直接影響患者的生活質量。其特徵在於視杆細胞和視錐細胞的逐漸喪失，由此導致嚴重的視覺功能障礙和雙眼最終失明。除了來自約 70 個基因的超過 3 000 個基因突變點之外，已經報道了 RP 與其他型別的視網膜營養不良的廣泛遺傳重疊。因為其廣泛性的基因突變，所以醫學研究工作面臨著複雜的挑戰。

二、視網膜色素變性眼病是由什麼導致的？

剛才我們介紹過，RP為遺傳性疾病，具有顯著遺傳異質性。目前已知有至少90個致病基因。有研究顯示，RP病變程度和病程特點與遺傳方式有關，其中X染色體連鎖遺傳(X-linked RP, XLRP,約佔5%~15%)臨床表現較常染色體隱性遺傳(autosomal-recessive RP, ARRP, 約佔50%~60%)更為嚴重, 而常染色體顯性遺傳(autosomal-dominant RP, ADRP, 約佔30%~40%)多數中心視力可長時間保留, 預後相對較好。約有20%~30%患者合併除眼部症狀以外的全身其他症狀, 被稱為綜合徵型RP(syndromic retinitis pigmentosa, SRP).

而具體的生物化學與分子生物學基礎，還有免疫理論又是什麼樣的呢？

生物化學研究發現氨基乙磺酸缺乏可引起貓產生視網膜色素變性，氨基乙磺酸是一種含硫氨基酸，在視網膜中含量很高，有可能是一種神經介質因子，起保護作用。銅、鋅和維生素A異常也可能與RP發病有關。

同樣也有越來越多的證據表明體液免疫和細胞免疫參與RP的發病。Brinkman發現視網膜色素上皮變性患者的淋巴細胞可被牛的視網膜視杆細胞外節盤和人類可溶性視網膜抗原啟用。其他的免疫系統異常包括T淋巴細胞減少，免疫抑制能力下降及血清免疫球蛋白水平升高。Hooks發現RP患者外周淋巴細胞缺乏產生γ-干擾素的能力。因此認為RP可能是一種自身免疫性疾病。

三、視網膜色素變性眼病有著什麼樣的表現？

本病症狀嚴重程度不一，與視網膜色素變性型別和疾病的發展程度相關。典型的RP一般先侵襲患者視網膜赤道部，然後向赤道部兩側的視網膜區域發展，最後侵襲患者的黃斑區視細胞，使得患者黃斑功能敏感。

典型RP三聯徵是：骨細胞樣色素沉著、視網膜血管縮窄和視盤蠟樣蒼白。在RP的早期階段，眼底檢查可能顯示正常。在典型的RP異常出現之前，一些患者可能會出現非特異性的異常，如內界膜不規則反射、中央凹反射增寬以及RPE層局灶彌散性病變。

四、如何對視網膜色素變性眼病進行檢查？

如果出現RP相應表現或者相應症狀，我們會採取什麼方法對其進行進一步檢查，從而更準確地確診病情，以便儘快進行下一步的治療呢？

一般會採用普通眼底檢查方式，如眼底鏡和彩色眼底照相採用寬波長可見光進行觀察，但各類組織的訊號相互摻雜，明顯降低了影象信噪比，對於早期改變，比如血管變細、色素沉著等敏感性較低，同時RP患者常有一定程度的白內障，進而影響對病情的判斷。

這時，醫生會運用，多光譜成像技術( Multispectral imaging) 。它利用多個單色LED 光源分別投射入眼底不同深度的組織，採集因各組織吸收光譜的差異而反射的影象，可以對各層視網膜和脈絡膜直接成像，以冠狀面影象的方式呈現。相對於傳統的眼底成像方式如眼底照相機、共焦鐳射掃描檢眼鏡等，多光譜成像具有超寬的光譜範圍( 550 ～ 850nm) ，同時對臨床所關注的疾病代謝物質可用敏感波長進行重點觀察，因此能靈敏地發現疾病異常。

下圖即可直觀地展現，多光譜成像技術，是怎樣觀察病情的

（圖自姚雪，冬雪川 視網膜色素變性的多光譜眼底成像）

五、如果已經診出了視網膜色素變性眼病，怎樣進行下一步的治療？

1、中藥治療

夜明顆粒與益氣明目丸均含有中藥丹參，透過分析丹參治療RP 的分子機制，篩選丹參的入血活性成分和作用靶點，得到與丹參相關的化學成分 202 個，篩得活性成分 65 個，其中入血活性成分 13 個，包括隱丹參酮、木犀草素、丹參酮ⅡA 等; 得到這些成分可能作用的靶點 117 個; 得到 85 個丹參影響 RP 病理過程的特徵性基因，這些基因主要涉及轉錄調控、凋亡訊號通路調控、DNA 核內複製調節等生物學過程。

2、細胞替代療法

細胞替代療法是指使用眼源性視網膜前體細胞( retinal precursor cell)或非眼源性幹細胞［如胚胎幹細胞( embryonic stemcells) 和誘導的多能幹細胞( induced pluripotent stem cells) ］施用到玻璃體或視網膜下腔中。目前使用的移植方法，包括幹細胞來源的 ＲPE 細胞和( 或) 感光細胞。視網膜植入物可恢復基本的視覺功能，改善相關視力的效能，並增加RP患者的日常活動能力。儘管這些結果令人鼓舞，但這些假體患者的視覺康復仍然複雜，還需要克服一些挑戰，包括不良反應、裝置壽命和解決方案。

3、基因治療

基因特異性和突變特異性方法，對RP中突變的大多數基因編碼的蛋白質，在感光細胞或RPE中均可表達。因此，這些方法在細胞退化前的疾病早期階段最成功。目前尚不清楚一次性給予治療載體是否可以提供長期、持久的臨床療效。最常用的病毒載體的載貨能力也相對有限，不適合遞送幾種大 cDNA 基因(例如 EYS 和 USH2A 基因)。另一類能夠以基因特異性和突變特異性方式起作用的，用途廣泛的治療性化合物，是一種小分子化合物。在LRAT或RPE65基因突變患者的早發性視網膜變性中，通過幾種酶促反應將視覺週期破壞。口服類似於 11-順式-視黃醛的 9-順式視黃醇藥物治療，在早期臨床試驗中具有良好的耐受性和中度有效性。

RP的遺傳異質性為疾病診斷和基因治療帶來了挑戰。因此，分析RP突變基因譜，明確熱點突變基因對於RP的早期快速診斷具有重要意義。不同種族RP患者基因突變譜存在顯著差異。在我國，最常見的3個突變基因為USH2A、 EYS和CRB1。而我國患者18%的病例由USH2A基因突變引起，該基因是最常見的突變基因。15%的病例由CYP4V2基因突變引起，該基因突變在白種人中較少，而在東亞人群尤其是中國人群中較為常見，突變基因頻率約為0.05。17種熱點突變基因約佔全部突變基因的76%。因此，總結我國患者熱點突變並對這些基因進行篩查可能是早期診斷的快速簡易的基因檢測手段。針對我國RP患者的基因治療，需要國內研究者基於我國特有的基因突變譜自主研發，從而使更多患者獲益。透過基因治療從而改善病症，還需我們不斷進取，刻苦鑽研，任重而道遠。

六、視網膜色素變性眼病的治療前景是什麼樣的？今後的努力方向又是什麼？

RP是最常見的遺傳性致盲性眼病之一，目前尚無有效的治療方法。近年來基因治療的迅猛發展為RP患者帶來了希望。對於由較小基因突變導致的ARRP和XLRP，採用AAV等基因載體介導的基因增補策略通常可以補充正常基因，替代無功能的突變基因，因此可能成為此類RP的首選治療方案。

而針對ADRP，目前的研究主要以沉默突變基因及匯入正常基因的干擾RNA療法為主。首個相關臨床研究已於2019年正式開展，但該療法可能導致致病基因的未突變編碼鏈同時被抑制，其療效有待進一步觀察研究。

近年來，基因編輯技術的發展為不適於AAV載體基因治療的大基因突變所致RP及ADRP的治療提供了新的思路，利用CRISPR-Cas9系統或RNA編輯技術對突變基因進行修正可能成為未來基因治療的新方向。為了實現精準醫療，未來我國基因治療的嘗試和推進應更多地以我國RP患者突變基因譜為導向進行研究，同時重視技術與產業化、臨床密切結合，加快研發進度，從而惠及更多患者。不僅著眼於RP這個罕見病的研究，更是為RP患者帶來了關注。

竭盡全力，除人類之病痛。這也是為醫學奮鬥的人們，孜孜不倦地追求。

參考文獻

［1］姚雪,冬雪川. 視網膜色素變性的多光譜眼底成像. [J］. 醫學理論與實踐, 2021 ,34 ,(2 ):294-295.

［2］ Zhang Q． Retinitis pigmentosa: progress and perspective［J］． AsiaPac J Ophthalmol ( Phila) ，2016，5( 4) : 265 -271．

［3］ Fahim A． Retinitis pigmentosa: recent advances and future directions in diagnosis and management［J］． Curr Opin Pediatr，2018，30( 6) : 725 － 733．

［4］ 餘嵐, 蘇鈺, 陳長征． 多光譜分層成像系統觀察急性視網膜色素上皮炎一例［J］． 中華眼視光學與視覺科學雜誌，2015，17( 9) :565 － 566．

［5］蔣鵬飛, 彭俊. 視網膜色素變性的實驗研究進展［J］．國際眼科雜誌 2020 , 6 , 20 ( 6): 970-973.