資料概況：

肺囊性纖維化是一種具有家族常染色體隱性遺傳性的先天性疾病。在北美洲白人中最常見,每2500人中大約有1人受累,25人中有1人為攜帶者,其他人種則極少見。在我國相對少見，並且由於病例數較少，尚無該病發病情況的流行病學統計資料。由於我國對該病的認識及診斷技術的缺乏，患者從出現相關症狀到被確診大約會有5年的延遲。

發病機理：

既然肺囊性纖維化是遺傳性的先天疾病，那麼他的致病基因是什麼呢？囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）是目前已知的致病基因。定位於Chr7q31.2，長188kb，它含有27個外顯子，編碼含有1480個氨基酸的CFTR蛋白。CFTR自1989年被發現以來，它的結構，功能和突變對蛋白的影響已經得到了深入研究。它是一種環磷酸腺苷（cAMP）依賴的氯離子通道蛋白，控制氯離子和碳酸氫鹽離子進出細胞，表達於氣道、肺、消化道和生殖道等多部位上皮細胞的頂膜。CFTR缺失或功能障礙可導致氯離子轉運功能異常、鈉離子通道調節受損，使得陰離子分泌減少，鈉離子和水重吸收增加，導致汗液和黏性分泌物中鹽離子濃度增加，分泌物黏稠，從而堵塞不同的器官系統。

若該基因突變發生在生殖細胞中,則可透過生殖細胞將該突變傳給下一代導致子代發病,由於該疾病為隱性遺傳,若子代僅遺傳到一個突變基因,則不會發病,只是成為該病的攜帶者,兩個攜帶者的子代則有1/4的機率會患病。

那麼，哪些人容易患肺囊性纖維化病呢?

（1）誘發突變的環境因素:由於該病為單基因遺傳病,目前研究未發現可定向導致調節因子基因突變的危險因素。具體的環境危險因素包括接觸放射性物質、有毒的化學物質或者病毒感染等。

（2）攜帶突變基因:父母一方或雙方為突變攜帶者或患者,其子代容易患肺囊性纖維化。

臨床表現及診斷：

瞭解了肺囊性纖維化的發病機制，那麼離子通道的異常將會對機體造成怎樣的影響？我們又應該怎樣去確定患者是否真的是患這種疾病呢？

臨床表現:

（1）呼吸道表現：90% 以上病人有反覆的上下呼吸道慢性感染，包括慢性支氣管炎、肺不張及反覆肺炎。可伴膿胸、慢性鼻竇炎及支氣管擴張。感染細菌以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見，死亡病例病理檢查培養陽性率在 90% 以上。咳嗽是最常見的症狀，起初為乾咳，逐漸伴有痰聲，黏痰多為膿性。大多數患者會發生鼻竇疾病。

（2）消化道表現：可在新生兒期起病，首發症狀多為大便不成形、次數增多及體質量不增，或咳嗽伴嘔吐。新生兒期 15% ～ 20% 發生胎糞性腸梗阻和腹膜炎，表現為腹脹、嘔吐和胎便排出延遲。患兒常有大便次數多、量大，呈顯著脂肪瀉、有臭味，伴隨體質量不增長、胰腺外分泌不足及吸收不良的繼發現象，如低蛋白血癥、水腫、營養不良性貧血、生長髮育遲緩、脂溶性維生素缺乏症、低脂血癥及低膽固醇血癥等，多達 12%的患兒發生膽石症。

（3）汗腺：由於面板中大量丟失鹽，可造成鹽缺乏，這些病人常出現低氯性鹼中毒，面板上可出現“鹽霜”，或面板上有鹹味。

（4）泌尿生殖道：由於存在精子轉運缺陷，95% 以上的男性患者不育，這些男性大多 Wolffian 管結構發育不完全，其中最常見的是輸精管缺如。這些異常很可能反映了CFTR在這些結構的器官發生中起關鍵作用。所有存在先天性雙側輸精管缺如且肺功能正常的男性中，近50%有2 個 CHTR突變，女性可出現停經，並隨肺部疾病的加重而加重。

輔助檢查:

（1）汗液氯化鈉檢查：汗液氯化鈉≥60 mmol/L可確診。汗液檢測的方法是: 用毛果芸香鹼電離子導

入法收集汗液，然後透過化學測定法檢測其氯化物濃度。囊性纖維化基金會( CFF) 發表了關於診斷性汗液

檢測的指南，操作不當可導致汗液氯化物水平人為升高或降低，汗液收集量不足是常見問題，特別是在小

嬰兒中。為了使檢測有效，必須在 30 min 內收集至少75 mg 汗液( 或使用 Macroduct 系統至少收集 15 μl) 。低蛋白血癥性水腫以及應用類固醇或託吡酯，可導致汗液氯化物濃度的虛假降低。

（2）基因檢測：作為一種已知基因明確的單基因遺傳病，基因檢測在其診斷中有至關重要的作用。由於其發病率較低，臨床表現多不典型，汗液試驗開展相對較少，基因檢測對於中國的患者更加有意義。基因檢測方法包括對已知的特異性突變進行檢測以及進行 CFTR全基因測序兩種。目前特定突變的檢測多為高加索人種中的常見突變，美國大多數診斷實驗室篩查至少 23 種最常見突變，採用的是一種由美國醫學遺傳學會( ACMG) 開發用於人群篩查的組合，對於具有遺傳多樣性且致 CF 突變範圍更廣泛的中國，該組合敏感性較差; 既往關於中國人種的CFTR突變的報道多為少見突變，因此對於中國患者應選擇CFTR全基因測序，這樣可幫助找到少見突變，甚至還可能發現新的突變。

(3) 鼻腔電位差測量：在大多數患者中，透過測量鼻腔跨上皮電位差可證實上皮氯化物分泌異常。該檢測可提供CFTR功能障礙的支援證據，並且可幫助評估經汗液氯化物檢測和 DNA 檢測不能確診的患者。檢測方法是: 利用放置在鼻腔中的電極，測量 3 狀態下的電壓: 基礎狀態下; 用阿米洛利灌注鼻腔以阻斷鈉轉運後; 用含環磷酸腺苷激動劑的無氯化物溶液灌注鼻腔以刺激CFTR依賴性氯化物轉運之後。存在 CFTR功能障礙的患者在基礎狀態下電位差很高，阿米洛利灌注後電位差的下降幅度大於對照組，並且對低氯離子-異丙腎上腺素灌注的反應極小。

（4）影像學：X 線片及 CT 檢查的胸部特點為支氣管阻塞、炎症及其一系列併發症。早期徵象為肺普遍性肺氣腫及瀰漫性肺不張。可見支氣管壁增厚、黏液栓塞、區域性含氣過多等徵象。支氣管擴張表現為散在性小囊狀影。肺門淋巴結異常腫大。晚期出現肺動脈高壓和肺心病，並可反覆發生氣胸。腹部可見擴張

的腸管、液平面及結節影。

（5）肺功能：早期肺活量減少，呼氣中段流速降低。以後見潮氣量減少，每分通氣量減少，殘氣量及功

能殘氣量增加，肺順應性下降，氣道阻力加大。

（6）其他檢查 包括下氣道分泌物的細菌培養分離等。

治療：

可以看到，肺囊性纖維化不僅僅是對肺造成影響，他的影響，往往覆蓋了全身的很多器官，組織。那麼他的治療也將是多方面的，讓我們一起來看看吧！

(1)肺部病變的治療：

目的是清除氣道分泌物並控制感染。呼吸道清理有助於患者呼吸道黏稠分泌物排出，方法包括體位引流、正壓呼氣、高頻胸壁震盪等，高滲鹽水霧化治療可使纖毛周圍層重新水化，改善纖毛-黏液系統的清除功能，嚴重病例多次支氣管肺泡灌洗徹底清除氣道內的分泌物也是非常有效的措施。對於合併肺部感染引起肺病急性加重的患者，需應用抗生素治療，根據其嚴重程度和致病菌對藥物的敏感性選擇口服或靜脈途徑。

(2)消化道病變的治療

①營養支援及藥物治療：患者良好的營養狀況與其遠期生存及肺功能密切相關。營養支援治療包括胰酶替代治療、高熱量飲食、脂溶性維生素及礦物質補充等。如果患者出現脂肪瀉、生長髮育落後等胰腺功能不全的表現，應及時補充胰酶(2~5g/d) ，並根據症狀調整劑量。

②消化道併發症的治療 包括胎糞性腸梗阻、端腸管梗阻綜合徵及其他原因引起的腹痛、胃食管反流、直腸脫垂、肝臟疾病、胰腺炎、高血糖的治療等。

③基因治療 Ivacaftor 於 2012 年獲得美國 FDA 批准上市，其作為一種CFTR調節器增效劑 ，可延長CFTR通道開放時間 ，加速細胞表面氯化物的轉運，主要用於特定突變 G551D 治療。研究顯示 Ivacaftor在肺功能的改善、體質量的增加 、減少肺部病變急性加重及降低汗液氯離子水平上均有顯著效果，2 周後病情即可得到改善並能維持 48 周，同時未見嚴重的不良反應報道。目前針對其他突變的特異性基因治療也在研究中。

Kirstie Tancock，27歲，來自英國德文郡霍尼頓，是一位鋼管舞者。出生就罹患囊性纖維化，她進行了兩次雙肺移植，但都遭受了排斥反應，而後病情嚴重到無法接受第三次挽救生命的手術。但她在部落格上寫道：“每首歌都有結尾，每本書都會結束，我的故事也將迎來它的結局，我來告訴你這一切是多麼得美麗。” 她已經接受了自己的命運，只是希望她在這個世界留下了印記。

肺囊性纖維化作為一種罕見病，他的患者和了解他的人可以說是少之又少，但是它又確確實實地給他的病人和家人帶來這精神和身體的雙重壓力。儘管當今這個疾病還不能得到根本的治療，但醫學在進步，大眾也在越來越多地關注這個疾病，終有一天，我們會戰勝這個“惡魔”。在罕見病日來臨之際，讓我們更加關注罕見病人吧！

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