腫瘤為啥如此難治療？其中一大關鍵在於它們會形成抑制免疫力的“微環境”，讓諸如“癌症免疫療法”這樣的強力療法失效。

近日，來自聖裘德兒童研究醫院（St. Jude Children's Research Hospital）的遲洪波課題組在《自然》雜誌上刊發最新研究，找到了腫瘤微環境產生的一個關鍵。這有望成為一個新的突破口，指導未來的抗癌新藥研發。

在介紹這項研究前，我們先來了解下腫瘤微環境是怎麼回事。為了生存，腫瘤會無所不用其極，比如它們會利用一種叫做“調節性T細胞”（regulatory T cells）的免疫細胞，用它們做擋箭牌。這種調節性T細胞能抑制免疫系統的功能，使得腫瘤逃脫免疫系統的攻擊。尷尬的是，我們還不能徹底廢除這些細胞的功能。要不然，腫瘤是被殺死了，身體其他的健康組織和器官也會遭到免疫系統的誤傷，引起自身免疫疾病。

有沒有什麼方法可以只關閉腫瘤附近的調節性T細胞，而不影響身體的其它部位呢？為了回答這個問題，遲洪波課題組設計了一個巧妙的實驗。他們將黑色素瘤細胞引入小鼠體內，然後觀察腫瘤附近的調節性T細胞，以及身體其他組織的調節性T細胞，其基因表達有哪些不一樣，以此找到專屬腫瘤的弱點。

令人欣喜的是，研究人員們果然找到了一個調節腫瘤微環境的主要“開關”——SREBP蛋白。這是一類轉錄因子，能控制下游的基因通路，而在腫瘤內找到的調節性T細胞裡，SREBP蛋白的活性有所上升。這不僅發生在黑色素瘤裡，也存在於乳腺癌和頭頸癌模型中。有趣的是，在自身免疫疾病的動物模型裡，研究人員們就沒有觀察到SREBP蛋白相應的通路，再次證明它具有腫瘤特異性。

如果利用遺傳學的方法，在腫瘤附近的調節性T細胞裡抑制SREBP通路，就能在小鼠的黑色素瘤和結腸腺癌模型裡快速清除腫瘤細胞，且減緩腫瘤的生長；相反，身體其他部位的調節性T細胞的活性則不受影響。也就是說，研究人員們找到了一種專門針對腫瘤，消除它們免疫抑制性微環境的方法，同時不用太擔心對身體造成的自身免疫疾病。

在論文中，研究人員們還進一步闡明瞭這個發現背後的機制。原來SREBP通路能協助產生抑制性的受體訊號：一方面，它所指導的脂類合成能促進調節性T細胞的成熟；另一方面，這些調節性T細胞的PD-1基因的表達又會增強，進一步產生免疫抑制性。也正是因為這些機理，本研究有望進一步釋放目前抗PD-1免疫療法的潛力，使它們取得更好的治療效果。

“我們的研究結果令人激動，因為我們找到了一個腫瘤用來獨立調控調節性T細胞的代謝通路，”本研究的通訊作者遲洪波教授點評道，“因此我們相信這有潛力抑制腫瘤內調節性T細胞的啟用，在不觸發自身免疫毒性的情況下，釋放有效的抗腫瘤免疫反應。”

參考資料：[1] Lim, S.A., Wei, J., Nguyen, TL.M. et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03235-6[2] Discovery offers potential for stripping tumors of T cell protection, Retrieved February 24, 2021, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2021-medicine-science-news/discovery-offers-potential-for-stripping-tumors-of-t-cell-protection.html[3] Cancer aided by greasy traitors. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00421-4