腎病迎來了「糖尿病時代」

如今，世界上的很多國家，尤其是發達國家，糖尿病引起的糖尿病腎病是尿毒症的首位病因——美國約為47%，馬來西亞、新加坡等國佔比60%以上。

在我國，糖尿病腎病等繼發性腎病也越來越多，比如糖腎，數量已經升至住院腎病患者的第一名。

而且，糖腎的嚴重性和難治性，在各類腎病中處於第一梯隊，尿毒症風險超過普通的原發性腎病。

於是本文對近未來糖尿病腎病治療的發展道路，做一下梳理。

糖尿病的治療靶點

糖尿病有2個大的治療靶點：

1. 高血糖

2. 血流動力學因素（包括高血壓和腎小球內壓等）。

這2個大靶點產生的危害，分出了5個小的治療靶點：

A：炎症

B：氧化應激

C：細胞去分化

D：表現遺傳通路

E：細胞內訊號傳導通路啟用

在可預見的未來，糖尿病腎病領域將要發展出來的新藥會針對這2大5小、共7個靶點。

由於本文是展望未來，故不涉及二甲雙胍等傳統糖尿病藥物（沒有腎臟等器官的保護作用）。

各類新型糖尿病藥物中，有發展前景、且對腎臟有益的是以下7類：

1.普利/沙坦類藥物

針對靶點：血流動力學因素。

普利類藥物（ACEI），與沙坦類藥物（ARB）是親兄弟，合稱腎素-血管緊張素抑制劑（RAS抑制劑）。

在過去數十年間，“降糖+降壓”是糖尿病腎病的主要治療方法，其中降壓主要由普利/沙坦類藥物擔起。因為它們不僅可降低系統血壓，還能降低腎小球內壓，從而降低尿蛋白、延緩腎病進展、防止尿毒症發生。

目前，新型的、更有優勢的普利沙坦類藥物仍在不斷湧現，未來會繼續發光發熱。

2.以非奈利酮為代表的第三代鹽皮質激素受體拮抗劑

針對靶點：血流動力學因素。

如果說普利、沙坦是親兄弟，那麼這位「鹽皮質激素受體拮抗劑」，就是他們的表兄弟，都是一條作用通路上的親戚。

腎友們可能瞭解螺內酯和依普利酮，水腫患者經常用螺內酯這種利尿藥來利尿消腫，它們雖然也是「鹽皮質激素受體拮抗劑」，也可降低尿蛋白，但是，高鉀血癥風險等副作用，限制了它們為腎友做更大的貢獻。

而第三代鹽皮質激素受體拮抗劑，比如apararenone、esaxerenone和finerenone，高鉀血癥風險比前輩們更低，降低尿蛋白更加得心應手。

其中finerenone（非奈利酮）在去年（2020年），已經通過了3期臨床試驗——上市前的最後一項試驗，上市在即。

3.列淨類藥物

針對靶點：高血糖、血流動力學因素。

列淨類藥物在2012年作為降糖藥上市時，不被內分泌科的醫生看好（如今在內分泌科依然不受待見）。但自從2015年其降尿蛋白、保護腎功能的作用被證實，便成為了糖尿病腎病領域的明星，2020年更是獲批（達格列淨）成為慢性腎炎藥物。

列淨啊列淨，你的降糖能力只能和二甲雙胍伯仲之間？沒關係，你已經是個大孩子了，並且有獨立的治腎病、抗心衰能力。若是在內分泌科過得不好，那就到腎內科和心內科醫生懷抱裡來吧！

正在進行的EMPA-KIDNEY試驗，也在評估恩格列淨對不伴有糖尿病的腎病的治療作用，如果成功，就有2種列淨可治療慢性腎炎了。

以上三類藥物，既可以用於糖尿病腎病，亦可用於原發性的腎炎和腎病綜合徵。

4.肽類降糖藥

針對靶點：高血糖、炎症、氧化應激、細胞內訊號傳導通路啟用。

分為魯肽與那肽2類：利拉魯肽、貝那魯肽、度拉魯肽（也譯為度拉糖肽）；以及艾塞那肽、艾塞那肽微球、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，目前我國上市了這7種。

肽類降糖藥與列淨類降糖藥的作用類似，均可在降糖的同時，保護腎臟與心血管，又是一類橫跨內分泌、腎內、心內三大領域的藥物。

美中不足的是，肽類降糖藥只能治療糖尿病腎病，而不能治療原發性腎病。

5.Bardoxolone methyl

針對靶點：氧化應激、炎症。

Bardoxolone methyl能否成功，目前還是未知數。在2期試驗中，Bardoxolone methyl提升了糖尿病合併腎病患者的腎功能；但在3期試驗中（更大規模），它被發現心血管事件發生率較高。

然而，它發生心血管事件只與腦鈉肽和心衰這兩個危險因素有關。而心功能沒問題的患者，試驗並沒有發現心血管事件增加。

目前正在進行一項3期研究，以評估Bardoxolone methy的安全性和有效性。

6.內皮素-1受體A拮抗劑

針對靶點：血流動力學。

比如阿伏生坦、阿麴生坦等。

阿伏生坦治療糖尿病腎病，可降低尿蛋白，然而在多次試驗中，都出現了液體瀦留導致增加了心衰等心血管事件。

阿麴生坦在試驗中降低了35%的尿蛋白，但很多受試者出現了心衰。儘管心衰不一定是阿麴生坦引起的，但研究質量受到了影響，並不算成功。

內皮素-1受體A拮抗劑這類藥物能否用於治療糖腎，還需要進一步研究。

7.凋亡訊號調節激酶-1抑制劑

針對靶點：炎症、氧化應激、細胞內訊號傳導通路啟用。

最近公佈的凋亡訊號調節激酶-1抑制劑——selonsertib的2期臨床試驗，顯示可延緩腎功能下降。

還需要進一步研究，看看Selonsertib能否使腎功能得到長期獲益。

8.己酮可可鹼

針對靶點：抗炎。

己酮可可鹼具有抗炎特性，多項糖腎臨床研究證實己酮可可鹼具有降尿蛋白、延緩腎功能下降的作用。

更大規模的試驗正在進行，驗證己酮可可鹼是否可用於治療糖腎，以推遲尿毒症和降低死亡率。

9.GSK-J4

針對靶點：細胞去分化、表現遺傳通路。

GSK-J4僅進行了小鼠試驗，可降低糖尿病小鼠的尿蛋白。但在人體中是否安全和有效，仍有待進一步研究。

總的來講，前4種藥物都已經或將要取得成功，後5種藥物還需要進一步研究。在這個糖腎大爆發的時代，越來越多的新型治療方式會湧現出來。