GD罕見病相關概況

2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，戈謝病被收錄其中。戈謝病，這個在大家的日常生活裡，可能有著些許陌生的名詞，是一種怎樣的罕見疾病？又有著怎樣的表現？我們來一起了解一下。

戈謝病 ( Gaucher disease，GD) 是一種常染色體隱性遺傳代謝障礙性疾病，由於葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA) 基因突變，導致機體溶酶體中 GBA 活性降低，造成其底物葡萄糖腦苷脂，也就是葡糖神經醯胺，在肝、脾、骨骼、肺、腦及眼部等器官的巨噬細胞溶酶體中貯積，形成 “戈謝細胞”。常表現為肝脾腫大、骨痛、貧血、血小板減少、神經系統症狀，也可出現其他系統受累表現，並可能在病程中進行性加重。

GD 是一種臨床罕見的，常染色體隱性遺傳疾病，於 1882 年由 Phillipe Gaucher 首先報道並以其名字命名，後經 Aghion、Brady 等諸多專家學者相繼研究發現，GD 的發病，是由於體內 β-葡萄糖腦苷酶缺乏，導致葡萄糖腦苷脂( glc-Cer) 不能水解成葡萄糖和神經醯胺，而大量貯積在體內。其貯積部位主要集中在肝、脾、骨骼和中樞神經系統的單核－巨噬細胞內。β-葡萄糖腦苷酶的基因定位於 1q21～ q31 染色體上，目前已知的該基因突變位點就已有 200 個以上，常見的突變位點包括 84GG、N370S、L444P 等。

GD 發病率極低，全球發病率為 0．01‰～0．02‰。而發病多以猶太人群為主，其發病率為 1‰～2‰，亞洲地區少見。我國在1948年首次報道以來，各地均有報告，尤其河北、山東、河南及遼寧病例報告較多。但是由於報道病例數較少且易與其他原因所致的肝脾腫大相混淆，極易誤診、漏診。對醫護人員也是提出了更加嚴格的要求。

GD罕見病病理分型

根據是否累及神經系統及疾病進展速度，GD被分為 3 種類型:

(1) Ⅰ型，非神經病變型，最常見，無原發性中樞神經系統受累表現；

(2) Ⅱ型，急性神經病變型，伴有廣泛且嚴重的內臟受累，一般於出生後一年內發病，患兒大多於 2 歲前死亡;；

(3) Ⅲ型，慢性神經病變型，其發病率較Ⅱ型高，常於兒童期發病，病情進展相對緩慢。

其中Ⅰ型最為常見，約 95%猶太人群 GD 患者為Ⅰ型，而在亞洲地區及中國北京 GD 患者的研究中，Ⅰ型 GD患者所佔比例為 40% ～50%。Ⅰ型 GD 的主要特點為無原發性中樞神經系統受累表現，自出生後數月至 70 歲各個年齡段均可發病，起病隱匿，發病早期僅有脾腫大和輕度貧血，隨著疾病進展，脾臟可進行性增大，脾功能亢進表現明顯，出血、貧血加重，白細胞、血小板減少，骨髓浸潤可致骨痛和關節腫痛。

GD罕見病臨床症狀

瞭解了GD的相關概況與分型後，那麼這個罕見病的表現與症狀又是什麼樣的呢？我們主要向大家介紹這幾個方面。

從消化系統來說，肝脾腫大是GD消化系統受累的主要表現，尤以脾腫大顯著。常伴脾功能亢進，有時會出現巨脾、脾梗死、脾破裂等。肝脾腫大可能隱匿無症狀，或表現為早飽、腹脹、腹部不適或上腹隱痛，極少可因發生脾梗死而表現為急性腹痛。患者通常伴有肝纖維化，肝功能衰竭、肝硬化和門靜脈高壓不常見，但脾切除患者除外。

而對於骨骼系統來說，約 1/3 的患者存在多個部位不同程度骨壞死，最常見於股骨頭。骨壞死患者常有急、慢性骨痛，可出現突然發生的區域性疼痛、紅腫或發熱，甚至發展為無菌性骨髓炎。GD患者突然發作的骨骼病變亦稱為 “骨危象 ( bonecrisis) ”。此外，在脊柱系統中，個別患者表現為後凸及側凸畸形，以及由此引起的腰背部疼痛和下肢功能異常。

對於內分泌系統而言，30% ～ 80% 兒童或青少年起病的 GD 患者，會出現生長髮育障礙，且與原發病病情密切相關。表現為與同族、性別、年齡正常兒童或青少年相比，生長速度減慢，身高低於遺傳靶身高甚至正常人群身高。並且起病越早，身高受損越明顯。

而在血液系統方面，GD患者貧血症狀較隱匿且不特異，血小板減少可能導致出血和易發瘀斑。此外，在 GD 體外研究中發現，原始造血細胞和間充質祖細胞增殖受損，亦存在間充質幹細胞分化為成骨細胞的能力受損，這表明血細胞減少的原因可能存在固有缺陷。同時提醒我們，對於GD罕見病的臨床表現，需要結合多個系統，全面分析。

GD罕見病組織學診斷

GD 累及肝臟，可以經肝穿刺病理學檢查，共同病理組織學特點為:

(1)匯管區及肝竇內均可見大量明顯增大的Gaucher 細胞，細胞胞漿呈皺紙樣巨噬細胞；

(2)肝細胞區域性水樣變性；

(3)較多肝細胞內色素顆粒沉著；

(4)免疫組化 CD68 染色強陽性;；

(5)匯管區無明顯擴大，無明確介面炎。

部分 GD 患者可見少量炎細胞浸潤，小葉間靜脈及中央靜脈擴張，匯管區內纖維組織增生，偶見凋亡小體及肝細胞脂肪變性。其中大量明顯增大的 Gaucher 細胞為 GD 的特異性病理學特點。鏡下可見：

　　（圖自餘思邈，朱雲“戈謝病 5 例臨床分析”）

GD罕見病相關治療

酶替代治療是治療GD應用最為廣泛的治療手段，也是目前治療 GD 的標準治療方案，常用的重組酶包括伊米苷酶、阿糖苷酶、維拉苷酶，尤其針對 GDⅠ型患者療效顯著，可顯著改善 GDⅠ型患者的 WBC、PLT、HGB 等指標，並能夠減輕骨痛和關節腫痛症狀，但其也存在一定弊端，如在體內穩定性差，難以透過血腦屏障，且一經用藥便不能停藥，需終身使用，費用昂貴，一般家庭難以承受。

而相對於無條件、難以進行酶替代治療的GD患者，脾切除術也可作為GD的一種治療選擇，從而解決脾大及脾功能亢進的問題，但有研究表明，脾切除術後可能會使葡萄糖腦苷脂在骨髓、肝臟、肺臟等其他器官加速蓄積，且還可能增加感染的風險。隨著國內外對GD研究的深入，類似基因治療、分子伴侶治療、底物減少治療等越來越多的治療手段逐漸被研究並應用在GD的治療中，使GD有治癒的可能。

已上市藥物

GD罕見病研究前景與展望

1994年，GD治療藥物—注射用伊米苷酶在美國上市。1999年，世界健康基金會與藥物生產商合作開始開展對GD患者的援助專案，為我國134名患者提供無償藥品援助，這一援助就是20年，該專案是中國第一個針對罕見病的慈善援助專案，也是唯一一個全額免費的援助專案。

這部分戈謝病人，在沒有享受贈藥和醫保報銷之前，人均醫療費用達到35萬元每年，透過這樣贈藥的專案以及報銷以後，他們的人均醫療費用從35萬元降到了2萬元，降幅達到94%，這個數字非常明確地告訴我們，這樣的贈藥和國家醫保政策幫助是對這些病人有多麼大的成效，以及對他們來說意味著什麼。

2019年2月11日，國務院總理李克強主持召開的國務院常務會議中明確指出，要保障2000多萬罕見病患者用藥。

2019年2月15日，國家衛健委官網釋出《國家衛生健康委辦公廳關於建立全國罕見病診療協作網的通知》，遴選出了罕見病診療能力較強、診療病例較多的324家醫院作為協作網醫院，組建罕見病診療協作網。

2019年3月1日起，國家對首批21個罕見病藥品進口環節減按3%徵收增值稅，國內環節可選擇按3%簡易辦法計徵增值稅。

事實上，罕見病的支付體系也在逐步完善。一方面，國家醫保局透過“由上而下”的機制從頂層設計上完善保障體系。創新藥的不斷上市，未來國家醫保談判的藥物種類甄選機制將不可避免地要考慮到罕見病的臨床緊急需求。另一方面，地方醫保也先行“由下而上”地推動國家醫保頂層設計的創新與升級。包括青島、浙江在內的多個省市地區都做了不同程度的探索，初步建立了罕見病用藥的保障體系，為其他地區提供了寶貴的經驗。透過我們各方面的努力與關注，諸如戈謝病這樣的罕見病，其治療成果與治療前景，必然可以達到進一步的認識。

參考文獻

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