半個世紀前，研究者提出假說：三環類抗抑鬱藥對NE再攝取的抑制作用可能與抗抑鬱療效相關。時至今日，單胺假說仍在一定程度上指導著抗抑鬱藥的研發。然而，這一學說正在受到越來越多的挑戰。

單胺假說的侷限性

選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）進入臨床後，有人認為，此類藥物主要調節5-HT能的神經傳遞，使其在治療抑鬱症或某些抑鬱症亞型時具有更高的“選擇性”；而在雙通道（SNRI）及三通道（5-HT、NE、DA）抗抑鬱藥問世後，藥廠推測，這些抗抑鬱藥的“廣譜”效應可能在治療某些抑鬱患者時擁有優勢。

然而，“一種遞質分管一組症狀”、“調節特定神經遞質即可改善相應的抑鬱症狀”，類似觀點正在遭受越來越多的質疑。首先，抗抑鬱藥進入體內後，很快即可影響特定神經遞質的再攝取及受體功能，但真正發揮抗抑鬱療效卻存在顯著的延遲。此外，多項研究顯示，抗抑鬱藥的神經遞質效應與其抗抑鬱療效並非簡單的對應關係，並非只有抑制再攝取才能抗抑鬱，也並非越廣譜就越有效。例如：

▲ 三環類抗抑鬱藥噻奈普汀可在短期及長期內增加5-HT的再攝取，但該藥治療抑鬱症的療效卻與抑制5-HT再攝取的SSRI相當。

▲ 針對兩項為期8周的隨機雙盲研究、共421名患者的分析顯示，NE再攝取抑制劑（NRI）瑞波西汀針對所有單個抑鬱症狀或症狀群的療效與SSRI類藥物氟西汀無顯著差異。

▲ 針對104項隨機對照研究的meta迴歸分析顯示，NRI、SSRI、SNRI、三通道抗抑鬱藥及5-HT2受體拮抗劑的抗抑鬱療效並無顯著差異。

超越單胺：細胞、基因、神經網路

事實上，所有抗抑鬱藥不僅影響單胺類神經遞質及其神經調控，在更深層次上還影響著細胞內信使、基因表達、神經元活性及突觸可塑性，這些變化與其生理學效應的關係或許更為密切。抗抑鬱藥對神經元、神經膠質細胞、星形細胞功能及其相互作用可產生多種多樣的生理學效應，進而導致神經元網路之間訊號傳遞的改變，最終調節情緒、思維及壓力應答。

抗抑鬱藥對細胞內、神經元之間及神經網路的部分效應總結如下圖：

圖1 抗抑鬱藥對細胞內、神經元之間及神經網路的部分效應（Dubovsky SL. 2018）

以神經網路為例：抗抑鬱藥可糾正預設網路（DMN）、突顯網路（SAL）及中央執行網路（CEN）之間的異常連線。其中：

▲ DMN包括腹內側前額葉皮質、後扣帶皮質、下頂葉皮質和顳中葉，調節內省及思維反芻；

▲ SAL包括前扣帶回皮質、島葉及腹內側前額葉皮質，調節外部世界突顯資訊的處理程序；

▲ CEN包括背外側前額葉皮質，調節工作記憶及注意。

DMN與其他網路之間的過度連線可導致個體將注意定向於內部產生的負性情感狀態，對外部偶發事件產生恰當迴應的能力下降；修復上述連線異常則有助於削弱DMN相關的不良心境狀態，改善個體對外部刺激的處理能力。

一項為期10周的隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，度洛西汀可減弱DMN與其他網路的異常連線，且這一效應與其抗抑鬱療效相關，而安慰劑組則未觀察到上述現象。然而，鑑於度洛西汀的抗抑鬱療效與腦神經生理改變之間存在間隔，導致因果關係仍存在不確定性。

解決這一方法學問題的手段，是使用幾乎即刻起效的抗抑鬱藥，如氯胺酮。一項比較氯胺酮與安慰劑治療抑鬱症的研究顯示，氯胺酮在快速產生抗抑鬱效應的同時，也帶來了同樣快速的SAL與DMN功能連線的改善。