pediatrics in review 是美國兒科學會旗下的一個旨在分享兒科病例，幫助兒科醫生保持臨床知識的更新的一本雜誌。其中有很多有意思，對於臨床認識非常有幫助的病例，其中還有一些章節對於某些疾病會做系統的講解，並且會還會有一些小測試，讀一讀對於兒科醫生大有裨益。
今天來讀一篇 pediatrics in review 上發表的一篇有意思的病例文章：
Vaginal Bleeding in a 3-year-old（3歲孩子陰道出血）
Mohini Bollineni, et al. Vaginal Bleeding in a 3-year-old. Pediatrics in Review 2020;41;S36.
病例摘要
3 歲7個月女孩， 因“陰道出血3天，乳房發育2月” 來到內分泌診所就診。 出生後，右側身體發現巨大色素沉著的咖啡色面板斑塊出生時，身長75百分位數，3個月大時，就處於90-95百分位生長，目前以每年9.3cm的速度增長，體重在95百分位。沒有聽力或視力問題，骨痛或頭痛情況，沒有性早熟家族史，父母平均身高171.2cm（89百分位數）。查 體
生命體徵正常雙側都有乳頭（乳房Tanner 2期 ），陰毛 Tanner 1期；身體右半側（包括右胸和軀幹）出現較大的瀰漫性牛奶咖啡斑，以及右側大腿和頸部，形狀不規則，未越過中線。沒有任何面部或骨骼畸形，其餘查體無異常。牛奶咖啡斑
實驗室檢查
促黃體生成素（LH） 促卵泡激素水平（FSH）和 雌二醇都處於低水平，為青春期前的正常水平。生長激素（GH）和胰島素樣生長因子（IGF-1）水平高於年齡範圍。血清催乳素（prolactin ）水平輕度升高。鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）升高。甲狀腺功能，皮質醇和磷水平均在正常範圍內，尿液分析或尿培養陰性。影像學檢查
左手的 X 光片顯示， 骨齡為5歲9月（目前孩子年齡3歲7月）。 盆腔超聲檢查顯示子宮發育，尺寸為 4.7×1.9×2.1 cm，子宮內膜隱約可見 。宮底與子宮頸的比例為3.1 。右側卵巢囊腫大小為2.1×1.5×1.7cm，無盆腔積液。左附件未見包塊。 討 論從患兒“陰道出血3天，乳房發育2月”的病史檢查來看，考慮存在性早熟。
兒童性早熟的病因多樣，根據有無性腺軸的啟動，分為中樞性性早熟（CPP 或 GnRH依賴性性早熟)和外周性性早熟（PPP或非GnRH依賴性性早熟)。
接下來的重要任務就是區分，是中樞性還是外周性的性早熟。
2009 年 ESPE-LWPES 學會發表的共識認為：LH 基礎值＜ 0.1 IU/L 表明 HPGA 尚未啟動。[Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children [J]. Pediatrics, 2009, 123(4): e752-e762.]
基礎水平的促性腺激素對診斷 CPP 的價值眾說紛紜，有人認為 LH＞0.45 IU/L 可 作 為 CPP 的 初 篩 指標；加拿大學者則認為 LH ≥ 0.3 IU/L 預示青春期進展，該標準具有 100.0% 的特異度和 90.5% 的敏感度。巴西學者建議CPP 診斷的基礎 LH切割點為0.3 IU/L。目前基本公認的 HPGA 真性啟動診斷方法是採用化學發光法測定 GnRH 激發後的LH、 FSH 峰值，認為LH峰值＞5.0 IU/L，且LH 峰值 /FSH 峰值＞ 0.6 可診斷。
[解淑鈺等，促黃體生成素基礎值＜0.1 IU/L的外周性與中樞性性早熟女童的臨床特點比較.中華臨床醫師雜誌. 2019年1月第13卷第2期]
然而解淑鈺等研究發現促黃體激素（LH）基礎水平＜0.1 IU/L的性早熟女童中，仍有7.1%的可能性是 CPP，且其存在明顯的骨齡超前、子宮、卵巢增大、雌激素水平升高及預測身高受損。
[解淑鈺等，促黃體生成素基礎值＜0.1 IU/L的外周性與中樞性性早熟女童的臨床特點比較.中華臨床醫師雜誌. 2019年1月第13卷第2期]
本病例作者表示，促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平低（該實驗室界定值為＜0.5U/L），考慮為外周性的，而非中樞性性早熟。
盆腔超聲檢查顯示青春期大小的子宮，提示此前應該暴露於過高的雌激素。盆腔超聲檢查可見的卵巢囊腫可能是增高的雌激素產生的來源。功能性卵巢濾泡性囊腫可釋放高水平的雌激素，因其自限性，最終由於卵巢囊腫消退而發生陰道出血。囊腫消退後雌激素水平降低，因此該患者的雌二醇水平低，這可能因為實驗室檢查時卵巢囊腫已消退。
患兒的GH（生長激素）和 IGF-1（胰島素樣生長因子-1）水平可能由於未控制的性早熟繼發升高，因為在青春期IGF-1 水平很高。
鹼性磷酸酶水平升高引起懷疑骨骼受累。
鑑於小女孩的牛奶咖啡斑和外周性早熟，因此懷疑存在 McCune-Albright 綜合徵（MAS），並下令進行骨掃描。
骨掃描顯示顱底，雙側眼眶和右顳骨的攝取增加，與顱面骨纖維發育不良相一致（圖）。顱骨X線照片與骨骼掃描相符。眼科檢查正常。
甲狀腺超聲顯示出多個海綿狀結節。
最後診斷為 McCune-Albright 綜合徵（MAS）。她具有MAS的經典表現，包括 牛奶咖啡斑，外周性性早熟和顱面骨纖維發育不良。
MAS 是一種罕見的疾病，其特徵是多發性纖維異常增生，性早熟和牛奶咖啡斑經典三聯徵。
由 McCune 和 Albright 於 1936 年和 1937 年分別在不同雜誌首先報道。該疾病發病率範圍約為1/100,000至1/1,000,000。本病在中國人群的患病率尚不清楚，女孩比男孩更常見。 該病具有自限性， 青春期前進展較快， 成年後病變大多趨於穩定。MAS很少發生惡變， 惡變主要發生在骨骼，約佔 1％。
MAS是由體細胞中G蛋白耦聯受體刺激型α亞單位的編碼基因（GNAS）發生突變所致。GNAS基因位於第20號染色體q13.3。該基因突變使腺苷酸環化酶活性增強，導致 cAMP 堆積，致使體內多種 cAMP 依賴性受體啟用，包括甲狀旁腺激素（PTH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、促甲狀腺激素（TSH）、卵泡生成激素（FSH）、黃體生成素（LH）等被啟用，引起骨骼病變及相應內分泌靶器官的功能亢進。
對於可疑MAS診斷流程見圖：
對出現陰道出血的年輕女孩進行鑑別診斷時應考慮使用 MAS。該病可能與其他內分泌病有關，包括生長激素過多，泌乳素瘤，甲狀腺結節，庫欣綜合徵和低磷血癥。因此懷疑MAS，應進行其他內分泌異常相關篩查， 同位素骨掃描是檢測纖維異常增生病灶的最靈敏檢查，通常可用於確定疾病的程度。
引用自：https://www.tsu.tw/tuji/edu/4644_6.html
當孩子出現牛奶咖啡斑時，MAS容易與神經纖維瘤病（ NF）混淆。病變的分佈和形狀可能有助於區分這兩種情況。MAS病變的邊界不規則，被稱為類似“緬因州海岸”，而NF病變的邊界則平滑，類似“加州海岸”。
儘管病灶可以穿過中線，但通常侷限於 MAS 的中線，並且通常位於頸部的頸背和臀部的摺痕處。中樞性性早熟可發生在NF患者中，更常見於視神經腫瘤患者。骨骼受累在 NF中較少見。此外，患有 NF 的患者還具有其他特徵，包括腋窩雀斑， Lisch 結節和神經纖維瘤。
治療：
MAS 的治療主要是對症治療， 目前尚無有效根治的方法。
一、針對周圍性性早熟:
MAS 相關性早熟的治療目標是防止身材矮小，並避免孩子因陰道再次出血的產生心理影響。MAS周圍性早熟的治療方法尚有爭議。MAS屬於罕見病，且文獻資料有限，因此使得MAS性早熟治療沒有足夠的研究支援。
通常治療要延續到青春期。
目前常用治療藥物包括：高效孕激素（ 如甲羥孕酮）、促性腺激素釋放激素類似物、 芳香化酶抑制劑（ 如來曲唑等）等。
來曲唑可以阻止雌激素的產生，也可以阻斷雌激素在末梢器官的作用。一項28 例 MAS 患者的研究，發現該方法可安全有效地治療 MAS 相關性早熟。在這項研究中，觀察到來曲唑對骨骼成熟，生長速度和預測的成年身高沒有對子宮的刺激作用的有益作用。停藥的平均年齡為 10.5±1.4 歲。
最近的研究表明，雌激素拮抗劑/激動劑他莫昔芬的結果令人鼓舞，減少陰道出血，控制 MAS 患者性發育，延緩骨齡進展，促進終身高增長。
二、顱面骨纖維異型增生症的治療包括密切隨訪，包括每年視力和聽力測試，以及定期影像學檢查。很少需要手術。
三、MAS 導致的其他內分泌疾病，可針對性選用相應藥物治療。
在大約 20％的 MAS 患者中發現 GH 過量分泌，其可能與顱面纖維性發育不良患者的視力和聽力下降以及巨顱畸形相關。
生長激素過量分泌和未控制的性早熟可能具有相似的初期臨床表現，因為兩者都可能表現為生長速度加快和生長激素因子升高。在 MAS 中，這些情況可以同時存在。青春期發育被抑制後，應密切監測生長速度和 IGF-1 水平。可疑病例應進行口服葡萄糖抑制試驗，以排除生長激素過度分泌。
該患者的管理和病程：
患兒初始每天口服2.5毫克來曲唑治療。開始來曲唑治療5天后患者出現1次陰道出血。在三個月的隨訪中，她的乳房縮小了，生長速度下降了。沒有發現進一步的陰道出血。沒有報告來曲唑副作用。IGF-1水平下降至青春期發育被抑制後的適齡水平。
在 16 個月的隨訪中，患兒表現良好。她的青春期進展被抑制，沒有乳房發育，沒有陰道流血，並且雌二醇水平降低，生長速度恢復正常，並且骨齡進展減慢。每6個月進行一次眼科評估是正常的。她的甲狀腺功能檢查保持在正常範圍內。患者不會抱怨骨痛，頭痛，視力或聽力異常。按計劃繼續監測她的生長速度，青春期發育和骨齡，並且她將定期進行眼科評估。