對於長期關注慢性乙肝研究領域的普通讀者，相信都會注意到，有些抗HBV藥物也是抗HIV藥物，例如拉米夫定、替諾福韋和替諾福韋酯。恩曲他濱（Emtricitabine），它是目前批准的抗HIV藥物，作用機制實際上與拉米夫定十分相近。

抗HBV藥物也是抗HIV藥物，HBV整合是挑戰，藥研亟待填補

恩曲他濱在經過3次磷酸化後，(-)FTC作為新生HBVDNA鏈的鏈終止劑或作為其天然底物dCTP的競爭性抑制劑。另外，(-)FTC-TP還是細胞與線粒體DNA聚合酶的弱抑制劑。在不同劑量下，恩曲他濱給予慢性感染土撥鼠模型（WHV）中，可降低病毒血症水平。在早期研究中，恩曲他濱也被考慮作為抗HBV藥物，但根據全球臨床工作者反饋，當停用(-)FTC後，HBV感染也會發作。

氯維定（Clevudine），它是目前已在全球III期臨床試驗中被中止的研究藥物。導致其被終止上市最重要原因，來源於一些全球性報道。如，僅使用Clevudine治療24周後，就可以選擇與拉米夫定和阿德福韋酯耐藥相關的rtA181T突變。此後，臨床研究人員還觀察到，氯維定對受試者存在肌病或線粒體毒性等，因而Clevudine被終止研發。

核苷或核苷（酸）類似物的研發設計思路，總體上是圍繞具有高遺傳屏障比較常見，目前除了干擾素外，其餘多種已獲批抗HBV藥物，如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯以及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，也延續了NAs設計，即改善耐藥性問題方向。從長遠來看，根據部分臨床工作者反饋和全球創新藥物研發思路，未來HBV目標主要是在實現獲得持久應答率方面。

比如，乙肝在研新藥中使用衣殼抑制劑或免疫調節方法開發藥物，並可結合干擾素或核苷逆轉錄酶抑制劑，來實現HBV目標。對於乙肝病毒的複製和持續感染，必須是建立在共價閉合環狀DNA（cccDNA）上，我們也將其稱為乙肝病毒複製模板。如果沒有cccDNA，HBV複製和持續感染就難以建立，這是目前研究主要難點之一，也是藥物研究方向（cccDNA抑制劑）。

HBVDNA整合，是另一種病毒DNA的穩定存在形式，其經常能夠在感染者的肝臟中被醫學專家觀察到。HBVDNA與宿主基因組整合，發生在HBV感染後的早期。它也是HBV生命週期中常見現象，特別是在慢性HBV感染的所有階段都曾經被醫學專家發現。目前來看，HBVDNA整合一直被認為是肝臟腫瘤發生的主要因素。

最近幾年來，採用高靈敏度檢測技術和研究模型進展，令HBV整合的一些分子和致病機制得到一定的澄清。雖然，HBV整合並不會導致具有複製力的轉錄本，但它可以作為乙肝病毒RNA和蛋白質的穩定來源，這一發現可能有助於臨床工作者確定HBV特異性T細胞衰竭和有助於病毒持續複製下去。HBVDNA整合與肝臟微環境免疫應答之間的關係，可能與HBV疾病發生有密切關聯性；

目前，雖然全球已有許多靶點藥物進入臨床試驗中，其中也有一些是針對cccDNA消除或沉默的新型藥物正在開發中，但是，針對HBVDNA整合方面的藥物開發依然是一個空白，也是將來HBV藥研領域的一個挑戰。