GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽周製劑以天然人GLP-1分子為基礎，經過結構改造使體內半衰期延長至7天，可實現每週一次給藥。那麼，每週給藥一次，司美格魯肽的降糖療效如何？能否實現長期的平穩控糖？安全效能否保證？一系列問題均在司美格魯肽的3期SUSTAIN系列研究得到驗證：無論單藥應用還是聯合其他口服降糖藥或基礎胰島素，司美格魯肽均可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c），最高降幅達1.8%，HbA1c達標率高達86.1%。司美格魯肽的降糖療效不僅顯著優於安慰劑、多種口服降糖藥，而且顯著優於度拉糖肽、利拉魯肽、艾塞那肽周製劑和甘精胰島素，同時嚴重或確證性低血糖發生率極低。司美格魯肽安全強效平穩降糖可能源於其按需降糖、智慧化調節模式。未來司美格魯肽即將登陸中國，值得期待。
創新分子結構改造使司美格魯肽半衰期延長至7天
司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎，經過創新性肽鏈最佳化，促進與白蛋白的緊密結合並抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，使體內半衰期顯著延長，同時保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性[1-3]（圖1）。
圖1. 司美格魯肽的分子結構
司美格魯肽半衰期約為7天，使其適合每週一次皮下注射。給藥後1~3天可達到最大濃度，每週一次給藥4~5周後達到穩態暴露[4]。司美格魯肽穩態暴露期血藥濃度在一週內平穩，這得益於其較長的半衰期[5]（圖2）。
圖2. 司美格魯肽穩態暴露期血藥濃度在一週內平穩
降糖機制解密——改善β細胞應答、抑制胰高糖素分泌
一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗[5]納入75例T2DM患者，隨機接受司美格魯肽 1.0 mg或安慰劑每週一次皮下注射治療12周，基線和治療結束時分別行分級葡萄糖輸注試驗，同時納入12例健康受試者作為對照組。結果顯示，司美格魯肽顯著改善β細胞應答至健康人水平，“按需”促進胰島素分泌，隨著血漿葡萄糖濃度的升高，司美格魯肽組血清胰島素濃度逐漸增加，相比於安慰劑組，司美格魯肽治療後胰島素分泌率AUC5-12 mmol/L顯著高於安慰劑組，估計治療比（ETR）2.45（95%CI：2.16~2.77，P<0.0001）（圖3）。
圖3. 司美格魯肽改善β細胞應答
同時，相比於安慰劑組，司美格魯肽顯著降低血漿胰高糖素AUC0-24h，ETR為0.88（95%CI：0.83~0.93，P<0.0001）。而另外一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗[6]發現，低血糖狀態下，司美格魯肽不再抑制胰高糖素分泌，這可能是司美格魯肽低血糖風險較低的原因之一。
強效降糖，每週給藥一次可維持平穩血糖控制
SUSTAIN系列研究[7-15]充分證實了司美格魯肽的降糖療效和安全性。
SUSTAIN 1研究[7]是評估司美格魯肽單藥治療療效的研究，納入388例未使用降糖藥物治療的T2DM患者，隨機分為司美格魯肽0.5 mg、司美格魯肽1.0 mg及安慰劑組。觀察30周結果顯示，司美格魯肽0.5 mg顯著降低HbA1c達1.45%，1.0 mg顯著降低HbA1c達1.55%（圖4），同時兩組均顯著提高HbA1c達標率（均P<0.0001）。司美格魯肽兩個劑量組治療30周均顯著降低空腹血糖水平（最高達2.5 mmol/L，與安慰劑組相比均P<0.0001）及平均7點自我監測血糖水平（與安慰劑組相比均P<0.0001）。
圖4. SUSTAIN 1研究顯示司美格魯肽兩個劑量組均顯著降低HbA1c
SUSTAIN 4[10]研究是司美格魯肽與甘精胰島素對比的療效及安全性研究。研究入組了1089例二甲雙胍±磺脲類藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者，隨機給予司美格魯肽0.5 mg、司美格魯肽1.0 mg、甘精胰島素U100治療30周。治療結束時，甘精胰島素的平均劑量為29.2 IU/d，兩個劑量司美格魯肽均顯著降低HbA1c水平，優於甘精胰島素（司美格魯肽0.5 mg和1.0 mg及甘精胰島素分別降低1.21%、1.64% vs. 0.83%；均P<0.0001），HbA1c達標率（HbA1c<7%及HbA1c≤6%）也顯著高於甘精胰島素組（均P<0.0001）。司美格魯肽1.0 mg組降低空腹血糖顯著優於甘精胰島素組（-2.7 mmol/L vs. -2.1 mmol/L，P=0.0002）。兩個劑量司美格魯肽均顯著降低SMBG平均餐後增加值，優於甘精胰島素（均P<0.0001）。
SUSTAIN 2、3、7以及SUSTAIN China[8,9,12,16]研究對比了司美格魯肽與腸促胰素類藥物的療效及安全性。4項研究均顯示，司美格魯肽可顯著降低HbA1c水平，優於西格列汀、艾塞那肽周製劑及度拉糖肽。其中，SUSTAIN 7[10]研究結果顯示，經過40周治療，司美格魯肽1.0 mg顯著降低HbA1c達1.8%，顯著優於度拉糖肽1.5 mg（-1.4%，P<0.0001），HbA1c達標率也顯著優於度拉糖肽（P<0.05）。
在以中國人群為主的T2DM人群中進行的SUSTAIN China研究[16]觀察了二甲雙胍控制不佳的成人T2DM患者應用司美格魯肽0.5 mg、1.0 mg每週一次皮下注射與西格列汀100 mg每日一次口服的療效及安全性。結果顯示，與西格列汀相比，司美格魯肽可顯著降低中國T2DM患者HbA1c達1.8%，HbA1c達標率高達86.1%（圖5）。
圖5. SUSTAIN China顯示，司美格魯肽顯著降低HbA1c，達標率高
低血糖風險低
SUSTAIN系列研究[7-15]表明，司美格魯肽治療後嚴重或確證性低血糖發生率低，在SUSTAIN 1研究[7]中，司美格魯肽單藥治療組無嚴重或確證性低血糖事件發生。在其他SUSTAIN研究中，背景治療無磺脲類或胰島素時，應用司美格魯肽後嚴重或確證性低血糖發生率極低；若背景治療有磺脲類或胰島素，則應用司美格魯肽後嚴重或確證性低血糖發生率略有升高。
“按需”降糖模式
對SUSTAIN 1-5的彙總分析[17]顯示，司美格魯肽“按需”、個性化降低HbA1c水平，基線HbA1c越高，降糖幅度越大（圖6）。此外，無論治療背景和病程長短，司美格魯肽均顯著降糖。
圖6. 基線HbA1c越高，降糖幅度越大
總結
司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎，經過創新性肽鏈最佳化，延長半衰期至7天，可一週給藥一次，在3期臨床試驗SUSTAIN系列研究中顯示出強有力的降糖療效，同時“按需”降糖，HbA1c越高，其降糖幅度越大，且低血糖發生率低。司美格魯肽未來即將在中國上市，為糖尿病患者帶來福音。
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