法布里病是一種 X 染色體連鎖的罕見遺傳疾病，患者體內的 GLA 基因往往出現突變，因此不能產生足夠的 GLA 酶，這會讓它的代謝產物 Gb3 在體內不斷累積。當這些物質在血管、腎臟、心臟和大腦等組織與器官中積累到一定含量時，就會造成損害，影響它們的功能。由於 X 染色體連鎖的特性，據估計，新生男嬰中罹患法布里病的機率大約在 0.00085% - 0.0025% 之間。
目前批准的法布里病的治療方法包括酶療法(enzyme therapy, ET)和口服分子伴侶藥物Migalastat。雙週ET可降低尿、血漿和組織中的Gb3水平，但具有侵入性，不能治癒。Migalastat能夠選擇性、可逆性地結合特定突變型別的α-Gal A酶，穩定這些功能失調的酶，促進其運輸至溶酶體清除積累的疾病底物，從而發揮治療作用，但是主要用於治療具有易感型遺傳突變的Fabry疾病（約佔全部的35%-50%）。因此尋找其他治療手段尤為關鍵。
2017年，加拿大卡爾加里大學（University of Calgary）的 Aneal Khan 博士與他的研究團隊啟動了全球首個法布里病基因療法。當時至少已經有兩名患者在臨床前試驗中接受了治療。Khan 博士認為早期的結果很有戲，但他們還需要跟蹤大約 5 年的時間，進一步評估基因療法的安全性。
如今，這一研究結果傳來的新的好訊息，其研究進展發表在nature communications上。
https://doi.org/10.1038/s41467-021-21371-5
在這項研究中，研究人員收集了大量Fabry疾病患者自己的CD34+造血幹細胞/祖細胞(hematopoietic stem/progenitor cells, HSPCs)，然後用改善過的慢病毒(lentivirus, LV)介導的基因手段，將負責α-Gal A酶的全功能基因的複製注入這些細胞，最後這些經過修飾的幹細胞隨後被移植回每位患者體內，觀察效果(NCT02800070)，整個流程見下圖。共5例成年男性I型表型患者入組，安全性和毒性是主要的終點，本研究從2017年1月至2020年2月隨訪患者，並將持續隨訪至2024年2月。
研究流程概況
輸注後第6天到第8天之間，所有患者中首先檢測到迴圈中的α-galA活性，並且所有患者均達到參考範圍水平（圖a）。白細胞α-gal A達到高於參考範圍的特定活性水平（圖b）。血漿α-gal A酶活性水平和白細胞α-gal A特異性酶活性水平均隨著時間的推移而降低。
圖a 所有患者血漿α-gal A活性均達到參考範圍水平;儘管隨著時間的推移，血漿α-gal A酶活性水平下降，但高於患者觀察到的水平，並沒有恢復到最初的基線水平；圖b每個患者的白細胞α-gal A達到了超正常的特異性活性水平。雖然隨著時間的推移而降低，白細胞α-gal A特異性酶活性水平高於患者，並沒有恢復到最初的基線水平。
總血漿和尿Gb3水平是變化的，特別是在治療階段。大多數患者的血漿和尿液溶血Gb3水平隨時間推移而降低。在患者3停用ET後，這種下降仍持續，尿液中Gb3除外。當患者1和4停止ET治療時，尿Gb3水平也會升高。患者1停止ET治療後，尿液溶血Gb3水平也升高。患者3的血漿Gb3水平在輸注後出現波動，但在隨後的時間點上升。在患者4選擇停止ET後，血漿Gb3和血漿溶酶Gb3增加。
每個患者的血漿Gb3 (a)、血漿lyso-Gb3 (b)、尿Gb3 (c)和尿lyso-Gb3 (d)水平。紅色箭頭表示ET停止後，治療前30天。綠箭頭表示第30天，患者1、2、4、5恢復ET。橙色箭頭表示患者4在第214天停止ET，藍色箭頭表示患者1在第548天停止ET。患者3選擇不重啟ET
整個研究期間除了2號患者的Fabry疾病有慢性腎臟疾病的症狀外，所有患者的體重、eGFR、蛋白尿和LVMI均穩定。
有了這些初步結果，加拿大衛生部批准所有5名患者停止靜脈注射酶療法。到目前為止，有三名患者選擇這樣做，而且情況穩定。但是臨床醫生強調，在這種實驗性治療成為臨床可用的護理標準之前，還需要多年的進一步測試。
52歲的達倫·比杜爾卡(Darren Bidulka)是2017年1月11日接受該研究的第一個患者。2005年，他被診斷出患有Fabry疾病，並接受了多年的酶療法。他說:“我真的很高興這個方法奏效了。這是一個多麼令人驚奇的結果，一個完全迷人的經歷。我認為這是一個巨大的成功。不用每兩週進行一次酶療法，我現在可以過上更正常的生活。這項研究對世界各地的許多患者來說也非常重要，他們毫無疑問將從這些發現中受益。”
綜上，慢病毒介導的基因治療可能對Fabry疾病的單一治療產生有益的結果，且在試點試驗中沒有發現嚴重的安全問題。本研究中所有Fabry疾病患者在一定程度上對慢病毒介導的基因治療有應答。3例患者停用ET至今。受者血漿和白細胞α-gal A酶活性高於或在參考範圍內，Gb3和lyso-Gb3水平下降。基因治療可能是Fabry 疾病患者的有效治療選擇，但需要更多的研究，同時也拓展了基因療法的適用領域。