在日常生活中，貧血對於大家，並不是一個陌生的名詞。貧血的症狀有的輕，有的重。貧血也有各種不同型別。2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，範可尼貧血被收錄其中。

“範可尼貧血”是什麼樣的貧血？

又會出現什麼樣的症狀？

和我們平常的貧血有哪些不一樣？

我們來一同瞭解一下，罕見病—範可尼貧血。

什麼叫做FA？

範可尼貧血（Fanconi anemia）,簡稱為FA，是常染色體隱性遺傳性疾病（除B亞型為X-性連鎖遺傳）。FA以進行性骨髓衰竭、先天性畸形和惡性腫瘤的易患性為特徵，是先天性造血衰竭性疾病中最常見的一種，主要與基因組的不穩定性有關。FA被認為是一種兒科疾病，因其關於FA的診斷報道，中位年齡在７歲以下，只有9%的患者發生在成年。

FA由瑞士Fanconi於1927年首先命名並報道。本病的平均發病率約為1/160000，在非洲和西班牙曾報道為1/20000。FA突變基因攜帶者頻率在正常人群中為1/300，在高發人群中為1/180。其中，FA患者發生急性髓性白血病的機率是普通人群的700倍。但我國的FA發病情況和相關突變基因攜帶頻率，目前仍缺乏統計學資料。資料少，樣本少，相應的治療方法與研究資料也就困難重重，因此FA這樣的罕見病，就更需要我們的關注。

FA的發病機理是什麼樣的？

如今臨床將FA分為15個不同的互補亞型，並已有15個相關基因相應被克隆，其蛋白產物也相應用英文字母A～P順序命名。除B亞型定位於X染色體外，其他亞型均定位於常染色體上。已獲得的研究結果表明，在FA基因突變或缺失的情況下，可形成FA的核心複合體形成障礙，導致FANCD2和FANCI（ID）泛素化複合體形成介導的修復、DNA修復後節及DNA鏈間交聯修復等多個過程的異常，而這些過程的異常是透過多步驟的複雜調節通路產生的。

由於這些基因的突變而產生功能異常的蛋白產物，進而導致胎兒及早期胚胎髮育階段的異常，且與細胞凋亡及造血生長因子調節過程異常有關。具體的確切病因和病理機制還有待於進一步研究明確。FA患者中存在致癌基因活化，且在部分癌症患者中也帶有FA基因突變，其中以乳腺癌研究為多。在FA的15個亞型中，已發現有4個亞型（FANCD1、-J、-N和-O）出現於乳腺癌患者中。FA的D1亞型就是在乳腺癌中被發現的（Braca2），且與等位基因突變有關。因此，著眼於基因角度，從而對FA進行分子生物層面上的研究，可能更有助於探尋FA本質上的奧秘。

（引自張瑩瑩 吳佔河，範可尼貧血的新概念和臨床與實驗室診斷）

FA有哪些臨床表現？

那麼在臨床上，FA會出現哪些症狀？

其實FA的臨床表現異質性明顯，主要有骨髓造血衰竭、先天性畸形、性腺功能減退、聽力下降及面板色素過度沉著等，並伴有高發腫瘤傾向和多臟器受累為特徵，且也是青少年白血病的主要病因之一。

FA多見於2～15歲，平均發病年齡為8歲，男女比例近1∶1。多樣性畸形和智力發育障礙佔FA患者臨床表現的70%。隨著年齡增長，FA患者可出現發育遲滯現象，表現為體格矮小、小頭畸形、眼球小，面板色素沉著，拇指或橈骨不發育或缺如，呈多指、有指蹼等。部分患者可存在生殖系統發育不全，如50%的女性患者可有不孕，而FA孕婦易併發子癇早產；男性患者則多見性腺發育不全、外生殖器畸形、精子數量減少等。

而進行性骨髓衰竭貧血是FA患者的重要臨床特徵，表現為單系或全血細胞減少、鉅細胞貧血和胎兒血紅蛋白增高；以後逐漸出現骨髓增生低下，多以巨核細胞減少為明顯；疾病晚期，可出現較特異的染色體1號、3號長臂的重複和7號染色體的缺失；最終約90%的FA患者死於骨髓衰竭。但有約30%以上的患者缺乏上述典型症狀，易造成診斷的延誤。這提示我們著眼於細微處，仔細辨別FA的相應症狀。

FA的診斷方式有哪些？

在瞭解了FA相應臨床症狀之後，我們會對FA進行什麼樣的檢查呢？

FA常用的實驗室檢查方法有染色體斷裂試驗、基因突變分析、流式細胞儀檢測細胞週期、彗星試驗等。

染色體斷裂試驗是目前診斷FA的金標準，FA患者的細胞對MMA、DEB等DNA交聯劑高度敏感，經DNA交聯劑處理的FA患者外周血淋巴細胞易發生染色體斷裂。然而，MMC/DEB試驗在體細胞嵌合患者中會出現假陰性，應注意鑑別診斷。

目前，對於FA疾病的認識已經從染色體水平發展到基因水平。基因檢測對於診斷FA以及明確導致發病的特定突變基因至關重要。臨床上常用的方法是高通量二代測序技術，具有速度快、準確率高、覆蓋廣等優點。其中，FA-A、FA-C和FA-G是FA中最常見的突變型別，三者約佔所有FA患者的84%。FA-B、FA-D1、FA-D2、FA-E和FA-F突變的發生率佔所有FA患者的11%。其中，FA-B為唯一的X染色體隱性遺傳基因。

此外，流式細胞儀檢測細胞週期和彗星試驗也可用於ＦＡ患者的檢測，但在臨床上應用相對較少。應特別重視FA的早期發現和早期診斷。

這裡需要向大家介紹，國際FA研究基金會，提出了診斷的主要和次要條件

分別為：

1.主要條件：

2.次要條件：

根據相應診斷方法及診斷證據，對FA進行相應研究分析，就能因症施用，減輕患者的痛苦，準確地對病症進行治療。

如何治療FA？

骨髓衰竭是FA患者死亡的主要原因，僅少數患者可能死於非血液系統疾病，如實體腫瘤或先天性器官異常等。在還有殘存造血功能的早期，約3/4的患者對雄激素有反應，所以從藥物治療層面來說，可以將羥甲烯龍與潑尼松聯合使用。使用粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、白細胞介素-3等造血細胞刺激因子可對部分患者有一定療效，粒細胞集落刺激因子的使用有益於粒細胞缺乏合併感染的患者。

而造血幹細胞移植是FA患者長期緩解的唯一治療方法。

然而，造血幹細胞移植雖能解決骨髓衰竭的問題，但不能預防腫瘤的發生。對於移植後的FA患者，仍有可能發展為頭頸部、食管、胃腸、外陰和肛門癌，發病率約為正常患者的50倍。但如何更加有效地，可以更好地兼顧各個方面的治療方法，還需不斷進步，不斷摸索。

FA的研究前景和展望是怎樣的？

而說到FA這種罕見病的治療現狀與研究前景，隨著對其發病機制研究的不斷深入，FA患者基因療法成為可能，用逆轉錄病毒載體將正常的FA基因轉導至FA病變細胞，可產生對DEB等DNA交聯劑抵抗的矯正表型，基因治療可避免造血幹細胞移植的主要不良作用，如移植物抗宿主病、內分泌疾病和實體惡性腫瘤等等，成為治療FA的一條有希望的途徑。但目前仍處於臨床研究階段，還需要根據研究成果不斷進步，不斷成熟。

雖然在瞭解FA及其臨床症狀方面已經取得了相當大的進展，但是FA相關的許多發育問題的遺傳和分子機制還需要進一步闡明。相關診斷方式，還需進一步完善。FA的診斷，特別是患者無明顯的先天性畸形、智力發育障礙、骨髓衰竭和繼發性腫瘤時，診斷較為困難，易漏診和誤診。在家族史尤其是同胞中的類似患者，有效開展染色體斷裂檢測等，有助於早期診斷。並且開拓分子學遺傳檢測，具有深遠的研究和臨床意義。所以，對於FA這樣罕見病的研究與治療，我們應該投入積極的態度，去關注以及去思考，著眼於患者，不斷爭取新的突破。

參考文獻

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