什麼是朗格漢斯組織細胞增生症?

朗格漢斯細胞組織細胞增生症(LangerhansceUhistiocYtosis, LCH)是一種起源於骨髓單核細胞-巨噬細胞系統的罕見克隆性疾病，由於持續免疫刺激導致CDI0 [ + / CD207+樹突狀細胞(DC)增殖失控[1]，1868年由保羅.朗格漢斯命名。此後亦被稱為嗜酸性肉芽腫、組織細胞增多症X,直至1983年重新確立為LCH[2]。其特徵在於克隆性病理組織細胞組成的肉芽腫病變，臨床表現多樣，包括孤立性面板和骨骼單系統病變以及風險性多系統病變，見於兒童。兒童和成人的年發病率分別為4- 8/ 百萬和1- -2/百萬，男多於女(M/F=L1. 2-1. 4), 死亡率為10%- 20% [3]

BRAF突變

研究報道，BRAF-V600E 突變陽性率從38%-69%不等而且突變位點存在多型性，包括體細胞BRAF-V600D和BRAF 600LAT突變和種系BRAF-T599A突變[5-6] 。BRAF是一種絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，是RAS- RAF-絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)-細胞外訊號調節激酶(ERK)訊號級聯的重要組成部分，在調節細胞生長、分化、衰老和凋亡中發揮關鍵作用。BRAF-V600E突變是一種活化突變，激活了激酶途徑從而參與了病理性朗格漢斯細胞(LC)的活化和不受控制的增殖，從而證實了LCH是- -種腫瘤性疾病[7 ]

MAP2K1突變

研究發現.無BRAF突變的LC在RAS-RAF-MEK 途徑中存在額外的遺傳改變，如MAP2K1(MEK)的啟用突變導致下游ERK1/ 2的組成型活化，而且無論BRAF-V600E突變與否在LCH中均存在MAPK途徑的啟用，這表明，其成為腫瘤的關鍵致癌驅動因子。

其他致癌突變

生活中有什麼表現可能是朗格漢斯組織細胞增生症?

LCH臨床表現多樣，根據病變部位及浸潤風險器官(Riskorgan，RO)分為單系統疾(Singlesystem．LCH，SS-LCH)、多系統疾病(MultipysystemLCH，MS．LCH)和RO+多系統疾病(RO+MS-LCH)。

RO定義為：肝臟(右鎖骨中線肋緣下≥3cm，有／無功骨髓(Hb<100g／L和／WBC<4．O×10∧9／L和／或Plt<100×10∧9／L)，肺不再列為RO【5】。

SS-LCH以骨骼和面板為主，骨病以顱骨溶骨性改變和區域性無痛／疼痛性軟組織腫塊為主，X線表現與MM相似為單個或多個溶骨性缺損伴骨膜反應。

LCH也可能涉及CNs，侵犯下丘腦垂體軸引起尿崩症，生長激素缺乏症和神經退行性疾病MRI表現為垂體柄腫塊或增厚或垂體後葉缺乏正常增強【5】。

醫生會透過什麼檢查來確定是否患朗格漢斯組織細胞增生症?

目前LCH透過免疫組織化學病理性LC特異性標誌CDlα+和／或CD207+(Langerin)確診。活檢是診斷LCH的必要條件，此外需結合患者臨床表現、組織學和免疫組織化學的輔助診斷。

LC具有咖啡豆樣細胞核，胞質圓形嗜酸性，有絲分裂和雙核細胞少見，出現非典型有絲分裂和多形性細胞時注意與朗格漢斯細胞肉瘤相鑑別。LCH組織學表現為嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、FoxP3+CD4+Treg淋巴細胞和多核鉅細胞形成的炎性浸潤。面板活檢顯示，病變以真皮乳頭層為主表皮少見，淋巴結病變累及淋巴竇時具有診斷意義【2】。Birbeck顆粒是細胞內一種特殊的網球拍狀細胞器，其曾被認為是診斷的金標準，但目前已被Langerin(CD207)單克隆抗體所取代，CD207是一種誘導Birbeck顆粒形成的細胞表面受體。其他單核細胞前體及其衍生物表達的非特異性標記，包括S100、CD68、花生凝集素、胎盤鹼性磷酸酶、HLA—D相關抗原和CD4【8】。

朗格漢斯組織細胞增生症該如何治療?

LCH臨床表現廣泛，臨床上出於治療目的，將LCH按累及的器官系統不同分為兩大類：單系統LCH（singlesystem，SSLCH）和多系統LCH（multisystem，MSLCH）。MSLCH患兒根據有無危險器官（如肝臟、脾臟、肺和骨髓）受累，進一步細分為高危險組和低危險組。

MSLCH侵犯多個器官，需給予系統性治療【9】。SS-LCH的治療取決於發病部位，對於SSLCH伴中樞神經系統受累或多病灶骨損害或特殊部位損害者需行系統性治；對於其他受累部位的SSLCH，如單病灶骨損害可行刮除術，對於面板受累者給予氮芥、糖皮質激素和口服氨甲蝶呤治療[10]，對於淋巴結受累者，行單純切除和短期全身皮質激素治療目前，LCH治療方法主要包括：化學治療、免疫治療、靶向治療和造血幹細胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）治療。

1.化學治療

LCH的化學治療方案較多，有國際組織細胞協會的LCHⅠ-Ⅳ方案、日本LCH學組的JLSG-96/02方案和歐洲的DAL-HX83/DAL-HX90方案等。多藥聯合化療是目前治療本病的主要措施。

2.免疫治療

環孢素（cyclosporineA，CSA）能選擇性抑制T淋巴細胞分泌的IL2、干擾素γ，也能抑制單核巨噬細胞分泌的IL1。

3.靶向治療

近年來，BRAFV600E、MAP2K1及RASRAFMEKERK訊號通路中其他基因靶點突變的發現，為LCH的治療提供了一個新方向，即針對MAPK通路進行基因靶向治療。目前有兩類BRAF抑制劑，一類是以索拉菲尼為代表的廣譜RAF激酶抑制劑，對RAF激酶和血小板衍生的生長因子受體等均有抑制作用。另一類是以維羅非尼為代表的對BRAFV600E有很強抑制作用的BRAFV600E抑制劑。

4.HSCT治療

Vaiselbuh等[11]，研究發現HSCT對於有危險器官受累的難治性LCH患兒有一定的療效。

未來可以完全治癒朗格漢斯組織細胞增生症嗎?

LCH臨床異質性強，確診需要結合病理活檢免疫組化，目前，對MS-LCH患者的治療以潑尼松聯合長春鹼的一線方案為主，初始治療6周的反應是獨立的預後因素，在風險組患者的維持治療中加入6-MP可以有效改善預後。對於具有BRAF突變和復發難治性LCH患者，應考慮維羅菲尼的靶向治療，儘管小範圍內其臨床療效顯著，但未來仍需要更多中心的大樣本前瞻性研究來評估更大患者群體的療效及持續時間。由於LCH的RAS-RAF-MEK-ERK激酶途徑中存在眾多的激酶突變，因此未來維羅菲尼聯合其他激酶抑制劑和免疫療法的組合將有望改善LCH的預後。

參考文獻

【1】Emile JF，Abla O，Fraitag S，et al. Revised classification ofhistiocytoses and neoplasms of the macrophage-dend“tic celllineages．Blood，2016；127(22)：26722681．

【2】El DemeUawy D，Young JL，de Nanassy J，et al. Langerhans cellhistiocytnsis：a comprehensive review．Pathology，2015；47(4)：294301．

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【4】Badalian-Very G，Vergilio JA，Degar BA,et al. Recurrent BRAF mutations in langerhans cell histiocytnsis．Blood，2010；116(11)：1919-1923.

【5】 Kmoks J，Minkov M，Weatherall AG．Langerhans cell histiocytosis in children:history，classification，pathohiology，clinical manifestations，and pmgnosis.J Am Acad DermatoI，2018；78(6)：1035—1044.

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【7】Tran G,Huynh TN,Paller AS．Langerhans cell histiocytosis;a neoplastic driven by Ras-ERK pathway mutations.J Am Acad Dermatol，2018；78(3)：579—590．

【8】Kassardjian M，Patel M，shitabataP，et al. Congenital self-healing reticulohistiocytosis：an underreponed entity．Cutis，2016；97(4)296—300.

【9】Wu S H.Introduction of guidelines on evaluation and treatment of langerhans cell histiocytosis [J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi，2012，50(2）:155-158.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2012.02.016.

【10】Lindahl L M,Fenger-GronM,Iversen L.Topical nitrogen mustard therapy in patients with langerhans cell histiocytosis [J].Br J Dermatol,2012,16（3）:642645.DOI:10.1111/

j.13652133.2011.10673.x.

【11】Vaiselbuh S R,Bryceson Y T,Allen C E，et al.Updates on histiocytic disorders [J].Pediatr Blood Cancer,2014,61（7）:1329-1335.DOI:10.1002/pbc.25017.