腸神經系統（Enteric Nervous System, ENS）是周圍神經系統的最大組成部分，與中樞神經系統的元件和功能極為相似。它是腸道屏障功能的關鍵調節劑，也是腸道穩態的調節劑。儘管腸神經系統在包括先天性巨結腸以及炎性和功能性腸病在內的先天性腸道神經病性疾病中的核心作用已廣為人知，但其在全身性疾病中的作用尚不清楚。
目前研究表明腸神經系統失調很可能會導致神經退行性疾病的發生，如肌萎縮側索硬化、多發性硬化、帕金森病和神經發育障礙（例如自閉症）等。
近期，來自德國海德堡大學的Beate Niesler等對ENS在胃腸道和全身性疾病中所發揮的作用進行了總結，並著重介紹了ENS與各種影響疾病表型形成的關鍵因素的相互作用，該綜述於2021年1月29日發表於Nature Reviews雜誌，題目為“Disorders of the enteric nervous system - a holistic view”。
要點總結
作為腸道屏障功能和腸內穩態的有效調節劑，腸神經系統是疾病發病機制的關鍵因素。
腸神經系統在人類健康和疾病中的作用往往被忽視，而且一些胃腸道症狀也被忽略。
除了在傳統的腸神經病中發揮作用，越來越多的研究證明了腸神經系統在癌症、糖尿病、神經發育性疾病和神經退行性疾病中發揮重要作用。
考慮到腸神經系統相關胃腸道症狀在許多疾病的早期診斷中很重要（例如，帕金森綜合徵），越早做出診斷很有可能改善患病症狀甚至可以阻止疾病向重症發展。
為了更好地研究腸神經系統相關疾病的發病機制，需要運用更先進的工具開展研究。
1. 腸神經系統的發育
腸神經系統是由腸神經元和神經膠質細胞組成的網路體，它起源於神經嵴幹細胞。而神經嵴幹細胞在多種細胞因子及訊號分子的參與下，經歷增殖、遷移及分化過程，形成各種型別的腸道細胞。這些細胞分別表達不同的神經遞質和神經肽，共同調控腸道的功能。外在和內在因素的變化，例如個體的生長因子，激素或維生素缺乏症，以及發育過程中的毒性，都可能影響個體的神經元亞型或整個腸神經系統。
2. 腸粘膜屏障和腸神經系統
ENS通常嵌入並被保護在腸壁內，但訊號分子可以透過完整的粘膜屏障到達腸壁（圖1）。
圖1：腸神經系統在健康和疾病狀態下的組織
3. 腸神經系統疾病
腸神經疾病是ENS的主要疾病，表現為腸神經系統的結構和功能受損。它們包括先天性原發性神經發育性ENS疾病，如先天性巨結腸和食道失弛症，其中受損的ENS推動了疾病的發生發展。
4. 腸神經系統的內部因素
遺傳因素塑造腸神經系統表型，代表了腸神經系統疾病的內在因素。該綜述分別總結了遺傳因素在先天性巨結腸、食道失弛症和常見的神經胃腸疾病中的作用。其中，與先天性巨結腸表型相關的基因不少於25個，這些基因所在的通路包括膠質細胞相關通路（RET、GDNF、NTN、SOX10、PHOX2B）、內皮素相關通路（EDN3、EDNRB、SOX10）和TGF-β訊號通路（ZFHX1B）等。
5. 腸神經系統的外部因素
許多疾病發作都與飲食有關，胃腸道疾病和ENS疾病也是如此（圖2）。
圖2：塑造腸神經系統結構和功能的外部和內部因素
6. 腸神經系統和神經退行性疾病
人類最常見的神經退行性疾病有肌萎縮側索硬化、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發性硬化和帕金森病，這些疾病的病因目前尚不清楚。腸神經系統是發掘這些疾病發病機制的一個新方向。該綜述詳細介紹了腸神經系統在這些疾病發病機理中的可能作用。1989年，β澱粉樣蛋白在阿爾茨海默病患者和正常老年人腸道組織中被發現。我們都知道，APP在ENS中是正常表達的，其對胃腸道的活動性、免疫和分泌均起著重要的作用。APP轉基因小鼠模型表現出腸神經元的β澱粉樣蛋白沉積，隨後神經元組織減少，導致胃腸對炎症反應易感並出現功能失調。這些發現提示ENS可能參與到阿爾茨海默病的病理生理機制中，提醒著臨床醫生需要重視患者的胃腸道症狀。
7. 腸神經系統和腫瘤
有關ENS與腫瘤相互作用的現有研究主要集中在胃腸道中ENS組分的形態變化，特別是在大腸癌（CRC）的環境下（圖3）。
圖3. ENS和腫瘤
8. 糖尿病和腸神經系統
腸神經系統透過腸-胰腺環路參與啟用胰腺的過程。由於腸神經系統具有葡萄糖感測器，並與腸壁的營養敏感腸嗜鉻細胞偶聯，因此它與營養狀況緊密相關，並且對代謝異常（例如與糖尿病有關的異常）敏感。研究發現，在糖尿病動物模型中存在大量的腸神經元丟失，並且也有證據表明2型糖尿病患者的胃腸道神經元受損，尤其在胃部，這一結果可能解釋存在胃腸道症狀的人群有較高的風險罹患糖尿病。
9. 當前研究的缺陷
在過去的十年裡，結合表觀遺傳學、微生物群學和體外電生理學等方法，關於腸神經系統的研究已經取得了豐富的成果。但是由於一直以來我們缺乏對胃腸道的不同解剖區域影響正常功能以及疾病表型的瞭解，因此相較於中樞神經系統的研究，腸神經系統的研究並不充分。另外，雖然高通量測序方法的發展使我們能夠在很短的時間內獲得大量資料，但是如何濾除與疾病機制相關的遺傳變異並在功能上進行解釋是一個很大的挑戰。迄今為止，由於腸神經系統在人類中不容易評估和分析，以及缺乏胃腸道活檢，腸神經系統在其病理生理和臨床表型中的作用很大程度上被忽略。
結 論
除了腸道疾病，腸神經系統還在其他疾病中起重要作用，包括自閉症和神經退行性疾病以及癌症。研究表明，腸神經系統和腸道可能是神經退行性疾病發病的起始部位。由於個體遺傳易感性和暴露於特定的因素（包括飲食或炎症）之間沒有線性關係，我們很難預測某個個體的疾病的發生和發展。腸神經系統是否以及怎樣在個體疾病中發揮作用，需要將個體遺傳因素和環境因素（例如營養、毒素和腸道微生物組）或者生命週期中某個特定時間點結合起來判斷。
臨床醫生需要改變他們對腸神經系統在不同表型疾病中作用的看法：腸神經系統以及腸道運動和胃腸功能可以成為任何疾病的起點或靶標；同時，腸神經系統不僅是導致神經系統疾病的重要因子，也可能是實現疾病治療的潛在介導因子。腸神經系統可以透過營養、特定細菌、益生菌和益生元等進行調節，進而預防、治癒或至少緩解神經退行性疾病、自身免疫性疾病和過敏等疾病的發生或發展。
校審：小言 (Brainnews編輯部)