對於患有多原發肺癌的患者，初次手術後無法同期切除的剩餘病灶就像定時炸彈一樣威脅著患者，這些病灶大多以較早期的磨玻璃病灶為主且惡性可能性較大，但磨玻璃病灶對化療不太敏感。近日一項回顧性研究顯示EGFR-TKI對EGFR突變多原發肺癌術後剩餘的磨玻璃樣病灶具有治療作用。

多原發肺癌手術難斷根

近年來，隨著CT等早期篩查手段的逐漸普及，多原發肺癌的發病率也逐年升高。然而對於多原發肺癌一次手術將所有病灶切除是很難的，剩餘病灶大多以較早期的磨玻璃病灶（Ground-glass opacity，GGO）為主。磨玻璃的意思是CT片上這些病灶看起來是半透明跟磨砂玻璃似的，這些未切除的GGO進展風險大不大呢？

在一系列報告隨訪期≥2年的未切除的GGO的研究中，GGO的進展率為0％至32.8％。而據Kobayashi等人的研究，大約20％的純GGO和40％部分實性GGO會逐漸增大或實性成分增加。這裡的部分實性是指磨玻璃病灶內部存在密度大的部分，CT片上看就像是一個開啟的雞蛋，半透明蛋清（磨玻璃部分）包圍著不透明的蛋黃（實性部分），這種型別通常是惡性可能性高。看來那些未切除GGO就是個定時炸彈，有沒有辦法拆彈呢？

通常，當未切除的GGO有進展表現時，持續監測加手術或立體定向放療是多原發肺癌患者的常見治療策略。但是，由於肺功能儲備差或耐受性差（例如高齡或合併症），相當大比例的多原發肺癌患者在初次手術後無法二次手術切除剩餘的GGO。此外，考慮到侵入性治療的身體傷害和併發症，許多患者在臨床實踐中傾向於保守治療而不是手術或放療。那做化療行不行呢？

Zhang等人回顧性地納入了因其他併發惡性腫瘤而接受化療之前就患有GGO特徵的肺癌的患者，結果化療後所有GGO病灶保持不變或增大，並且所有切除的GGO病灶均未觀察到化療引起的組織病理學反應（壞死，纖維化或炎症）。Lu等人評估了接受鉑類化療治療的肺腺癌患者的GGO的反應，並得出結論認為GGO對化療不敏感。

化療不行，那靶向行不行呢？畢竟在多原發肺腺癌中，攜帶EGFR突變的患者比例很高，而早期EGFR突變肺癌術後輔助靶向治療也是可行的。為此廣州醫科大學附屬第一醫院、廣州呼吸健康研究院、國家呼吸醫學中心何建行教授、梁文華教授等開展了全球首個多原發肺癌術後剩餘GGO病灶靶向輔助治療的回顧性研究。

分期晚，病灶大，惡性程度高，TKI輔助治療越有效

研究人員從資料庫中檢索了2014年至2018年之間確診多原發肺癌，並切除了至少一個EGFR突變病灶的患者，這些患者應有一個或多個殘留的惡性磨玻璃結節（<3 cm）。

研究納入了143例患者，其中66例患者（134個未切除病灶）接受EGFR-TKI（包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼及奧希替尼等）輔助治療，其餘77例患者僅接受觀察。

134個病灶中有32個有縮小，反應率為23.9%，有20個病灶縮小至少30%，客觀緩解率14.9%，7個病灶有增長，92個病灶無變化。

不同病灶亞組治療反應率差異明顯，病灶直徑≥8mm或<8 mm（42.9 vs 15.2％，P  <0.01）和部分實性或純GGO病灶（34.0 vs 17.9％，P  = 0.03）。

圖一 病灶變化瀑布圖

研究人員記錄了靶向治療有效的20例患者用藥情況，一半的患者用藥時間在25個月以上，有3例患者在靶向治療有效後出現進展，繼續用藥依然有長期獲益。而有部分患者靶向治療6個月以上病灶才縮小，甚至有治療1年多後病灶才縮小，提示輔助靶向治療時間可參照目前的研究，持續時間至少為24個月。另有部分患者則記錄到多次病灶縮小。

圖二 有效的20例患者用藥情況，灰色代表無醫學干預，綠色代表EGFR-TKI治療，淺藍色三角代表病灶縮小，紅色三角代表進展，藍色箭頭代表治療繼續，藍色凸塊代表治療終止

基於患者進行統計的反應率為33.3%，而其反應率相比於晚期EGFR突變肺癌患者較低的原因，主要源於多原發肺癌患者不同病灶間的基因異質性（即主要病灶和剩餘病灶的驅動基因突變可能不一致）。

不同亞組患者靶向治療反應率差異顯著：剩餘GGO病灶最大直徑≥8mm或<8 mm的（58.6 vs 13.5％，P  <0.01）；剩餘病灶數量大於2（最大5）或1-2的（54.2 vs 21.4％，P  <0.01），以及主病灶分期III期或I-II期（61.5 vs 26.4％，P  = 0.02）。

圖三 不同病灶基因差異，病灶A、B、C分別代表同一次手術中切除的不同病灶，病灶1、2則代表兩次手術中切除的不同的病灶，如果一次手術中切除多個病灶，而基因又不同則在同一方格中以不同顏色代表不同病灶的基因。

研究者將主要病灶術後，對剩餘GGO病灶採取觀察方案的患者作為對照組，進行了對比。無論是懷疑為惡性病灶的退縮率（33.3% vs 9.1%），以及患者在主要病灶切除術後因GGO病灶持續存在或進展而接受二次手術的佔比（3.0% vs 18.2%），接受術後EGFR-TKIs治療的患者均具有明顯優勢，兩組間差異具有統計學意義。並且，研究者也發現了一些與EGFR-TKIs治療多發GGO病灶療效相關的獨立預測因素，如更大直徑病灶、更多病灶數量、混合性（部分實性）的磨玻璃病灶以及主病灶更高分期等都預示EGFR-TKIs輔助治療有更高的反應率。

PD-1輔助治療多原發肺癌結果值得期待

該研究為全球首次觀察EGFR-TKIs對EGFR突變多原發肺癌患者術後未同期切除的磨玻璃病灶療效的研究，對於臨床多原發肺癌患者的治療具備重要的指導意義。在一定程度上解決了EGFR突變多原發肺癌患者剩餘病灶再次手術可行性差，以及多次手術導致患者肺功能受損等難題。那麼對於無EGFR突變多原發肺癌輔助治療，目前很火的免疫治療能否發揮作用呢？據瞭解，何建行教授、梁文華教授團隊於2019年7月開展了單中心、Ⅱ期臨床試驗“CCTC-1901”以探索PD-1單抗治療無法同期手術的早期多原發肺癌的有效性及安全性，研究結果將於今年公佈，我們會持續關注。

參考資料：

1.Cheng B et al. Management for Residual Ground-Glass Opacity Lesions After Resection of Main Tumor in Multifocal Lung Cancer: A Case Report and Literature Review.

DOI https://doi.org/10.2147/CMAR.S290830

2.Bo Cheng et al. The impact of postoperative EGFR-TKIs treatment on residual GGO lesions after resection for lung cancer.

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00452-9