2021 年 1 月 8 日，這期 Science 的封面圖是一個打轉的精子。上面發表了一篇標題為《微管蛋白糖基化控制軸絲動力蛋白活性、鞭毛搏動和男性生育能力》的論文。

圖｜Science 封面：打轉的精子

這項新的研究表明，微管蛋白被特殊的酶進行修飾，這種修飾叫做微管蛋白糖基化。而微管蛋白糖基化是讓精子保持直線遊動的關鍵。這些發現提示我們：微管蛋白糖基化受到干擾，可能是男性不育症的根源。

微管蛋白糖基化透過何種內在機制影響男性生育力呢？微管蛋白糖基化控制軸絲動力蛋白活性、鞭毛搏動和男性生育能力，以上這些發現，對人類來說意味著什麼呢？

大膽假設：微管蛋白糖基化＆男性生育力，關係密切

這一切，還得從男性生育力和微管蛋白糖基化的關係說起。有人可能會產生疑問，兩者之間，有關係嗎？那我們就先了解一下，什麼是男性生育力？什麼是微管蛋白？什麼又是微管蛋白糖基化？以及最重要的——兩者之間的關係。

圖｜精子結構

男性生育力是指男性產生精子以及精子受精的能力，此處我們只介紹與研究相關的“精子受精”能力。精子受精是指，在男性射精完成後，數億精子從陰道到宮頸，再從宮頸到輸卵管，最後進入輸卵管中的卵子的過程。數億精子中，只要有一個精子成功進入卵子，形成受精卵，受精就算成功了。

男性射精後，精子需要奮力向前，才有可能見到卵子。精子到卵子的路程，大概有 18cm，精子每遊動 1cm，尾巴需要擺動 1000 多次。精子成功見到卵子之前，它的尾巴要擺動約 2 萬次。有研究表明，精子成功游完這段歷程，相當於一個身高 170cm 的人，持續不停地游泳 5km。

一個精子，只有不停地奮勇向前，還要僥倖躲過宮頸黏液的殺害、避開白血球的吞噬、奔向輸卵管時選擇有卵子的那個，只有這樣，才有可能完成受精。無論如何，這一路它都要奮勇向前，毫不懈怠地擺動自己的長尾巴，不遺餘力地向前遊動。

我們身體中大多數細胞中，有一種伸出的天線狀結構，它們就叫做纖毛和鞭毛。纖毛和鞭毛，含有許多微管。精子的尾巴就是鞭毛，它是雄性生育的重要條件，因而也是有性繁殖的重要條件。研究發現，在精子受精過程中，鞭毛必須以非常精確和協調的方式跳動，才能使精子向著卵子游動。換言之，如果男性精子的鞭毛無法有節奏地跳動，促使精子游向卵子形成受精卵，就會導致男性不育。

精子的尾巴是一種鞭毛，鞭毛中含有許多微管，微管是由一種叫做微管蛋白的蛋白質組成的小管。組成微管的微管蛋白，可以被酶修飾。也就是說， 鞭毛上的微管蛋白可以被酶修飾，其中有一種酶的修飾叫做“糖基化”，微管蛋白被這種酶修飾的過程，就叫做微管蛋白糖基化。

對於纖毛和鞭毛來說，微管蛋白糖基化可能是必不可少的，但關於微管蛋白糖基化的作用我們研究甚少；關於它的作用機制，我們仍然不太瞭解，且尚無權威的試驗和研究資料。

但研究者們想，纖毛和鞭毛上的微管蛋白糖基化，一定有它存在的作用。結合已有的研究成果，他們大膽假設：微管蛋白的糖基化可能透過某種機制，來影響男性的生育能力。為了弄清楚微管蛋白糖基化控制男性生育力的內在機制，研究者們設計了一個實驗。

科學求證：小鼠實驗證明，微管蛋白糖基化控制軸絲動力蛋白活性、鞭毛搏動和男性生育能力

研究團隊：來自法國巴黎居里研究所、巴黎科欽研究所、德國馬克斯-普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所、波恩大學和義大利米蘭人類技術中心等研究機構的研究人員，主要研究人員有：

論文第一作者、巴黎居里研究所的 Sudarshan Gadadhar論文共同通訊作者、巴黎居里研究所研究員 Carsten Janke論文共同通訊作者的馬克斯-普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的 Gaia Pigino歐洲高階研究中心的 Luis Alvarez

實驗原理：已有研究表明，微管蛋白酪氨酸連線酶樣（TTLL）家族的兩種酶—— TTLL3 和 TTLL8，是哺乳動物微管蛋白糖基化的關鍵。為了研究糖基化在這些細胞器功能中的作用，研究團隊製作了一組缺乏兩種糖基化酶(Ttll3−/−Ttll8−/− )的雙基因敲除小鼠。觀察微管蛋白糖基化缺乏小鼠生理上的改變，就能幫助研究糖基化在這些細胞器功能中的作用。

實驗分析：

糖基化缺乏小鼠生育能力低。儘管缺乏兩種糖基化酶的小鼠中，不存在糖基化，但它們在生物體和組織水平。沒有明顯缺陷。如，小鼠腦室的室管膜纖毛和呼吸道纖毛活動正常；精子鞭毛的組裝也正常；精子能游泳。然而，體外生育力測定顯示，糖基化缺乏的雄性小鼠的生育力較低。缺乏糖基化導致小鼠鞭毛（精子的尾巴）搏動模式紊亂，使精子游動路徑呈環形，降低了受精能力。研究團隊在計算機輔助下，對小鼠精子進行分析，結果顯示，糖基化缺乏小鼠的精子運動存在缺陷。經過進一步分析，研究團隊發現，缺乏糖基化導致鞭毛搏動模式紊亂，導致小鼠的精子主要沿著環形路徑遊動。這種不正常的環形遊動路徑，干擾了精子到達卵母細胞進行受精的能力。

正如論文第一作者、巴黎居里研究所的 Sudarshan Gadadhar 的解釋，“精子鞭毛的核心是由微管組成的，還有數以萬計的稱為動力蛋白（dynein）的微小分子馬達，這些分子馬達使得這些微管有節奏地彎曲，從而產生一波又一波的運動和轉向。這些動力蛋白的活動必須是緊密協調的。在沒有糖基化的情況下，它們變得不協調，結果就是我們突然看到精子在繞圈遊動。”

為了確定這種異常鞭毛搏動的分子機制，研究團隊使用了冷凍電子斷層掃描，結果顯示：糖基化缺乏小鼠精子的整體組裝沒有畸變。但它們鞭毛中的內外動力蛋白臂（ODAs 和 IDAs）結構都受到干擾。糖基化缺乏小鼠精子的 ODAs 和 IDAs 在大功率電擊前後，構象的發生率和分佈發生了改變。這些超微結構的發現表明：糖基化對於有效控制動力蛋白動力敲擊週期，是必不可少的；而動力蛋白動力敲擊週期，是鞭毛搏動所必需的。

正如論文共同通訊作者、巴黎居里研究所研究員 Carsten Janke 所說，“我們在微管缺乏糖基化的小鼠的精子上觀察到了功能性缺陷，從而導致生育能力下降。由於作為模型系統的小鼠已知具有強大的生育能力，人類的類似缺陷可能會導致男性不育。”

實驗總結論：微管蛋白糖基化控制軸絲動力蛋白活性、鞭毛搏動和男性生育能力。糖基化對纖毛和鞭毛的形成不是必需的，但它協調了精子鞭毛的節拍波形，這種活動是進行性精子游動和男性生育的先決條件。微管蛋白缺乏糖基化，會擾亂軸絲動力蛋白構象的分佈，從而導致鞭毛搏動缺陷，進而影響男性生育力。

重視微管蛋白修飾功能，幫助我們深入瞭解多種疾病

醫學超微結構的研究，與對廣闊無際宇宙的探索一樣，都需要大膽假設，小心求證，精細實驗。正是研究團隊求真務實的精神，才發現微管蛋白糖基化透過對蛋白質的修飾，在細胞活動中起著積極作用。

這項研究成果為我們瞭解和解決多種疾病，提供了一個全新的正確方向。正因它開拓性意義和價值，使其登上 Science 期刊封面。所有參與研究的專家和學者都值得我們敬佩，正是他們的探索和求證精神，搭建了生物醫學進步的階梯。

正如參與研究的 Gaia Pigino 和 Luis Alvarez 所總結的那樣，“這項研究表明糖基化對鞭毛的動力蛋白的控制至關重要，是微管修飾影響其他蛋白的功能的一個典型例子。我們的研究結果提供了直接的證據，表明微管透過微管蛋白修飾的密碼，在調節基本生物過程中，起著積極的作用。此外，這項研究還指出了男性不育症的一個新機制……我們的研究為深入瞭解多種疾病打開了一扇門，如發育障礙、癌症、腎臟疾病或呼吸疾病和視覺疾病。”