3月初的政策基本上按時落實了，於是最近關於價格、報銷的話題總是熱鬧非凡，正在吃奧希替尼的患者和一代藥耐藥之後即將吃奧希替尼的患者都滿心歡喜加入了討論，可是正在吃EGFR一代藥（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）或二代藥（阿法替尼、達可替尼）的患者卻有一部分陷入糾結——自己該不該換成三代藥？

換藥的糾結無非以下三種情形：

1.擔心腦轉移，這裡要區分預防和治療。（基於三代藥“入腦”效果更好）2.擔心一代/二代藥繼發耐藥之後沒機會吃三代藥。（基於一代藥耐藥之後三代藥有效率50-60%，而一線三代藥PFS比一線一代藥單藥資料要好）3.擔心醫保不支援，病情確實適合換三代。（基於奧希替尼報銷政策為敏感突變僅限一線治療或查到T790M突變的不要求）

如果我們期待尋找中途換藥的資料，那當前肯定沒有，暫時也沒有見到有設計用藥過程中主動更換藥物的臨床試驗，因此，我們只能從藥物作用機理角度，大膽推斷，接下來等時間來驗證。

腦轉移與奧希替尼

考慮藥物入腦問題的時候，一定要明確是預防腦轉移還是治療腦轉移，以及藥物的靶點，否則就可能出現兩個我之前反覆提醒的嚴重誤區：

（1）不考慮藥物靶點，只考慮入腦強弱。無效的藥物入腦再多，有用嗎？（2）腦部有血腦屏障，所以轉移瘤也有。已形成腦轉移灶，考慮血腦屏障嗎？

往期回顧→一圖看懂！都是腦轉移，為什麼要區別對待？

我們看看之前一篇文章裡的圖。

基於轉移細胞的基因型別的角度有三種情況，腦部有成型轉移瘤、散在瘤細胞還是暫時什麼都沒有的三種分類，也就是說，要考慮一個九宮格的情形。

歸根結底，三代藥靶點多、入腦能力好，對於各種情形：

情形①，綜合的整體上預防腦轉移優於一代、二代，這一點毋庸置疑。而在已經腦轉移的患者中，如果當前的一代或二代藥使用效果不錯，則沒有換藥的理由；

情形②，如果對腦轉移灶的控制效果不好，血液基因檢測查T790M（如果你能腦部活檢我也沒意見）再決定或者直接換三代藥都可以；

情形④，也就是說，三代藥不是萬能的，即使血液基因檢測查到T790M，有效率也不是100%。

一線不是必須選擇用三代的理由

儘管亞裔臨床試驗結果推翻了歐美組一線必選奧希替尼的結論，一三序貫的結果不輸於一線三代，仍舊有一部分患者擔心，如果一代耐藥之後沒有機會吃三代藥，那麼不就輸給一線三代藥了嗎？這個說法看起來有點道理，但是沒有仔細從腫瘤細胞繼發基因變異的本身去考慮，也就是沒有拿唯一的變數作為對照的分類標準，一代靶向藥一線耐藥之後沒有查到T790M突變或者嘗試三代藥無效的患者應該對比一線選擇三代藥的整體資料嗎？我們沒有辦法全程監控患者體內的腫瘤細胞變異過程，但是可以用細胞的變異和藥物機理做出合理的推測。

首先，我們要把患者分為一代（或者二代，便於習慣，下午“一三序貫”也包括一線選擇二代藥的情況）靶向藥使用過程中註定產生T790M的和註定不產生T790M突變的兩類，然後分別考慮這兩種情況下，一三序貫與一線三代的發展路徑。

既然，亞裔組三代藥一線（上圖A）和一三序貫（上圖B）治療的PFS沒有統計學差異，那麼，我們是否可以做出如下推論：

推論1：註定出現T790M突變的比例是固定的，不因一線的選擇而改變，因此，才會有三代藥抑制了T790M亞型在剛剛出現的時候的增殖，而這一部分“天選之人”在三代藥使用過程中註定了會有比較長的PFS，但是加上註定不出現的，就和一三序貫治療的PFS一致了。

推論2：與此同時，註定不出現T790M突變的也是固定的，並且一代藥一線耐藥之後沒有查到T790M突變或者嘗試三代藥無效的患者（上圖C），其PFS與一線三代藥較早耐藥的患者（上圖D）也應該相仿，可能由於三代藥的多靶點和高劑量，略有差異，但是不會有太大的差異，一代藥的吉非替尼、埃克替尼也可以加量，厄洛替尼本身也是高劑量的設定。邏輯上可以逆否證明，如果差異很大，亞裔組三代藥一線（上圖A）和一三序貫（上圖B）治療的PFS一致的結論將可能被推翻，這顯然和試驗結果不符。

推論3：註定出現T790M的患者中，一三序貫成功的OS略優於一線三代的OS，源於三代藥的二線使用中，已知耐藥突變的比例更高，而一線使用三代藥的繼發耐藥原因不明佔了很高的比例，後線靶向治療手段不太一致導致了最終生存差異。

“如果一代耐藥之後沒有機會吃三代藥，那麼不就輸給一線三代藥了嗎？”這個說法是比較了不同基因變異情形之下的兩組患者在不同藥物治療之下的情形，一線耐藥沒有機會吃三代藥是“註定不出現T790M突變”，而對比“一線三代藥”則是把是否註定出現T790M突變都算在內了（也就是上圖中E或E的一部分C和A整體在比較，而不是C和D的比較）。由此可以告訴正在使用一代藥、二代藥的患者，如果有效，副作用可耐受，別輕易換。

主動換藥能否報銷

這個問題我們從報銷政策認定來入手。

（圖片源於網路）

2020年底的醫保談判中，原有奧希替尼報銷政策“查到T790M突變”的二線（其實多線也沒有被卡住，或者說審批的人搞不懂）基礎上新增了“敏感突變僅限一線治療”可以報銷，那麼，掌握“一線治療”評定的人是否可以“把槍口抬高一寸”就成為當前使用EGFR一代或二代靶向藥中途主動換三代藥能否享有醫保報銷政策的關鍵點。至於適合“一線選擇奧希替尼的亞裔患者”，我們暫且按照2019年莫樹錦教授的個體化分類：

基因層面：有T790M，或包含有EGFR敏感型突變的多基因共突變。

分期層面：包含有腦轉移的多發轉移，或高腫瘤負荷。

副作用層面：面板/胃腸道不良反應的耐受程度不好。

經濟層面：能獲得報銷或能承受自費。