轉自《國際糖尿病》
新型長效GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎，經過分子改造延長體內半衰期至7天，同時保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性。全球系列臨床研究展示了司美格魯肽強效降糖、多重獲益、用藥安全方便等特點。那麼，司美格魯肽在中國人群中的證據如何？
司美格魯肽中國人群藥代動力學特徵與全球人群一致
司美格魯肽注射周製劑在中國健康人群中進行的1期臨床研究[1]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估了司美格魯肽在中國健康成人中的藥代動力學、安全性及耐受性。
研究設計
研究共入組36例受試者，隨機分配至司美格魯肽0.5 mg組（n=12）、司美格魯肽1.0 mg組（n=12）或安慰劑組（n=12）。司美格魯肽劑量從0.25 mg每週一次皮下注射開始遞增, 每4周加倍直至達到目標劑量（圖1）。
圖1. 司美格魯肽的中國健康成人1期臨床研究設計
主要研究終點為司美格魯肽最後一次給藥後穩態下的暴露量（採用藥-時曲線下面積[AUC0-168h]來表示）。同時觀察了司美格魯肽在穩態下的最大藥物濃度（Cmax）、達到最大藥物濃度的時間（tmax）、半衰期（t1/2）等指標。
研究結果
給藥後56天內，司美格魯肽0.5 mg和1.0 mg組均處於藥物調整期，平均血漿濃度相似。56天后，司美格魯肽1.0 mg組的藥物血漿濃度顯著增加（圖2）。
圖2. 整個研究期間司美格魯肽平均濃度
司美格魯肽在中國人群中的藥代動力學引數和在歐美人群及日本人群中的相似。達穩態後司美格魯肽的暴露量與給藥劑量呈比例性增加（圖3）：穩態下司美格魯肽1.0 mg與司美格魯肽0.5 mg的AUC0-168h比值為1.99（95%CI：1.78~2.23）。司美格魯肽在健康中國成人中的藥物半衰期約為7天（司美格魯肽0.5 mg終末半衰期156小時，1.0 mg終末半衰期158小時），給藥間隔的7天內可以維持平穩血藥濃度（圖3）。
圖3. 司美格魯肽達穩態後的暴露量與給藥劑量呈比例性增加，血藥濃度7天內平穩
研究結論
司美格魯肽在中國健康成人受試者中的藥代動力學特點與既往在其他人種中的研究[2]結果一致。這些資料提示，司美格魯肽0.5 mg、1.0 mg每週一次皮下注射適用於中國人群。
3期臨床研究證實：司美格魯肽降糖、減重療效顯著優於西格列汀，安全性良好
由北京大學人民醫院紀立農教授牽頭開展的SUSTAIN China研究[3]在2020年ADA年會上公佈結果，獲得了與既往全球SUSTAIN系列研究相一致的結果，充分證實了司美格魯肽在中國T2DM患者中的療效及安全性。
研究設計
研究共入選868例使用二甲雙胍治療血糖控制不佳的成人T2DM患者（中國患者佔70%），按照2:2:1:1隨機分為司美格魯肽1.0 mg+西格列汀安慰劑（Sema1.0mg組，n=290）、司美格魯肽0.5 mg+西格列汀安慰劑（Sema0.5mg組，n=288）、西格列汀100 mg+司美格魯肽1.0 mg安慰劑（Sita1組，n=145）、西格列汀100 mg+司美格魯肽0.5 mg安慰劑（Sita2組，n=145）四組（Sita=Sita1組+Sita2組，圖4）。
司美格魯肽劑量從0.25 mg每週一次皮下注射開始遞增, 每4周加倍直至達到維持劑量。主要研究終點為治療30周HbA1c自基線的變化，次要終點為治療30周體重自基線的變化。
圖4. SUSTAIN China研究設計
研究結果
與西格列汀相比，司美格魯肽周製劑（0.5 mg和1.0 mg）降低HbA1c和體重更優（P均<0.0001）；且中國人群結果與總體人群結果相似。隨訪30周時，司美格魯肽1.0 mg可降低中國T2DM患者HbA1c達1.8%（圖5）、減重達4.0 kg，均顯著優於西格列汀。
同時，與西格列汀相比，司美格魯肽組受試者均有更大比例達到HbA1c<7.0%或體重減輕≥5%的目標或實現複合終點（HbA1c<7.0%、無嚴重或被證實的症狀性低血糖、無體重增加），其中HbA1c<7.0%的達標率高達86.1%（圖5）。
研究還觀察到司美格魯肽降低收縮壓、改善血脂譜的作用也更顯著，且安全性良好，不良事件發生率與西格列汀組相似。
Sema，司美格魯肽；Sita，西格列汀
圖5. SUSTAIN China研究中，與西格列汀相比，司美格魯肽降糖作用更顯著。
研究結論
經二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者，應用每週一次司美格魯肽降低HbA1c和體重的療效顯著優於西格列汀。每週一次司美格魯肽在總體人群以及中國人群中的療效和安全性相似。
總 結GLP-1RA注射周製劑司美格魯肽在中國健康人群中的1期臨床研究以及在T2DM患者中的3期臨床研究結果展示了其在中國人群中的藥代動力學特點、有效性、安全性及耐受性。中國循證證據為司美格魯肽未來在中國T2DM患者中的應用提供了重要支援。
參考文獻：
1. Aixin Shi et al. Adv Ther，2021;38(1):550-561.
2. Kapitza C et al. Diabetologia，2017;60:1390–9.
3. Linong Ji et al. [961-P]Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.
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