今天，得益於醫學的進步，人類的壽命確實越來越高了，我們可以活得更長壽。自20世紀50年代以來，全球平均壽命以約每十年3歲以上的速度增長，大多數地區的平均壽命自2000年以來都有所增長。截至2015年，全球大多數人預期壽命達到71.4歲。
由於世界人口的老齡化，在未來幾十年裡，衰老相關疾病的經濟負擔將迅速飆升。所以，我們大家更希望健康的活著，而不是在疾病的困擾下度過後半生，那樣才是真正的健康長壽。於是，科學家們在“lifespan（壽命）”的基礎上提出了一個“healthspan”的概念。所謂“healthspan”，就是指在人的一生當中，他們通常保持健康狀態，而且遠離嚴重的或慢性疾病的生存壽命，也就是“健康壽命”。據估計，人們的健康預期壽命為63.1歲。雖然各國的健康預期壽命不盡相同，但平均而言，健康預期壽命比預期壽命短11.7%，這意味著對許多人來說，他們的晚年生活將在疾病中度過。
自古以來，人們就認識到外部因素在延緩與衰老有關的病理發生和疾病方面的重要性，也就是說，外部因素的改變可以使人們減緩年齡增加導致的身體衰退。一個多世紀以前，諾貝爾獎得主梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）提出衰老是由結腸中腐敗細菌產生的毒素引起的，並提倡以發酵牛奶為飲食和簡單的生活方式來中和這些毒素，第一次強調了腸道微生物對人類健康和衰老的重要性。
人類腸道菌群由數以萬億計的細菌、古細菌、真菌和病毒組成，它們與宿主共同進化，形成互惠互利的共生關係。它們能夠支援食物的消化和吸收，將纖維代謝成具有生物活性的短鏈脂肪酸，產生維生素和營養物質，維持腸壁完整性，調節宿主的免疫功能，直接或間接保護人體免受病原體的侵害。
腸道菌群被認為是免疫穩態的主要調節因素，無菌小鼠的免疫系統發育和成熟會受到損害。腸道菌群還參與維持腸道黏液層，誘導B細胞產生分泌型IgA以及誘導各種因子的產生，以促進自身生長和抑制病原體。
在病態肥胖的人群中，腸道菌群組成發生了變化，從可以為人們提供健康益處轉變為可導致有害炎症，這至少在部分程度上是由於對腸道上皮屏障完整性的破壞造成的。在衰老過程中，腸道菌群也會發生類似的變化，這也被認為是導致各種病理和疾病的原因，比如虛弱、神經退行性病變、胰島素抵抗和2型糖尿病、癌症、心血管疾病和阿爾茨海默病等。越來越多的研究表明，腸道菌群的變化是老年人衰老相關病理和由此導致的過早死亡的主要原因。
腸道菌群會隨著年齡的增長而改變嗎？
微生物在嬰兒出生後馬上開始在胃腸道中定植，首先獲得一些以雙歧桿菌屬為主的細菌型別。嬰兒出生一年後，隨著其它微生物的定植和多樣性的增加，雙歧桿菌屬的優勢開始下降。嬰兒的腸道菌群是不穩定的，定植過程受到分娩和餵養方式、藥物、遺傳背景、年齡和地域的影響。
母乳餵養會促進嬰兒腸道中雙歧桿菌的生長，這主要是由於母乳低聚糖的存在，雙歧桿菌可以利用它，並將其轉化為乳酸和乙酸。配方奶粉餵養的嬰兒由於缺乏母乳低聚糖，其腸道會被各種各樣的其它微生物佔領。
到2-3歲時， 腸道菌群逐漸變得多樣化，並穩定下來，其組成和功能接近成人水平。在那以後，腸道似乎不再受微生物定植的影響，也就是說通常不再有新的微生物在腸道中定植。健康成人的腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，而放線菌門、變形菌門和疣微菌門所佔比例較小。飲食和生活方式等是影響成人腸道菌群的主要因素。
隨著人們年齡的增長，腸道菌群的組成都會逐漸發生變化。不像年輕人和中年人，老年人的腸道中有益微生物減少，而促炎症的微生物丰度增加。比如，隨著衰老，擬桿菌門和變形菌門細菌丰度增加，而雙歧桿菌屬和乳桿菌屬細菌減少。
腸道菌群的改變會影響老年人的健康嗎？
腸道菌群的組成決定老年人的炎症狀態，也可能決定他們的壽命。健康年輕人的腸道具有一個多樣化的菌群，而且有益細菌佔優勢，它們維持腸道屏障的完整性，從而防止腸漏和隨後的炎症。在老年人中，由於潛在的促炎症細菌的積累和有益微生物的減少，腸道菌群的組成發生改變，微生物多樣性降低。因此，它會導致腸漏和隨之而來的全身炎症，從而促進衰老相關的疾病和過早死亡。
自然衰老會降低腸道菌群的多樣性，衰老小鼠體內維生素B12和生物素的細菌合成減少，與DNA修復和肌酸降解增強相關的基因減少，而肌酸降解增強與肌肉萎縮有關。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，簡稱Akk菌）在健康衰老中具有重要作用。Akk菌是一種降解黏蛋白併為其它有益微生物提供能量的細菌，包括產短鏈脂肪酸的細菌；它還透過啟用上皮細胞和產生黏液來保護腸上皮的完整性。它在老年人腸道內的減少會導致腸漏，進而導致在衰老過程中出現低水平的全身炎症，這也成為“炎性衰老”。腸道菌群多樣性的降低和Akk菌等有益細菌的減少可能會導致老年人的疾病和過早死亡。
衰老過程中的炎症表型是可以透過腸道菌群的移植而轉移的，當無菌小鼠移植來自老年小鼠的糞便菌群后也會出現炎性衰老的跡象，但是移植來自年輕小鼠的糞便菌群時則不會出現。
然而，有意思的是，長壽老人的腸道菌群雖然發生了變化，但它的多樣性和有益微生物仍然保留，從而能夠控制明顯的炎症，支援健康的衰老。比如，義大利和中國百歲老人的研究發現，長壽會增加腸道微生物群落的豐富度以及處於亞優勢地位但與健康相關的細菌的丰度，比如顫螺菌屬、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌屬和雙歧桿菌屬細菌。顫螺菌屬和克里斯滕森菌科細菌可以控制人體的瘦弱並減少某些炎症性疾病；阿克曼氏菌保護腸道上皮的完整性，支援產短鏈脂肪酸的有益細菌，減少炎症和代謝障礙（比如胰島素抵抗）；雙歧桿菌會產生乳酸和乙酸，減少促炎症的微生物生長。這表明健康老齡化可能受益於腸道內豐富的共生微生物。
總的來說，腸道菌群多樣性的減少，通常表現為有益微生物的減少和促炎症細菌的富集，可能對健康衰老和長壽產生不利影響。
微生物代謝產物短鏈脂肪酸的重要性
母乳餵養的嬰兒腸道菌群中以雙歧桿菌為主，它們會利用母乳低聚糖產生乳酸和有益的短鏈脂肪酸（比如乙酸）。在斷奶後，其丰度會隨著腸道菌群多樣性的增加而逐漸減少。在年輕人中，其它能夠將膳食纖維代謝為短鏈脂肪酸的細菌彌補了雙歧桿菌的減少，比如厚壁菌門的某些細菌。然而，這些產短鏈脂肪酸的細菌在老年人體內是減少的，比如，雙歧桿菌的丰度就與老年人的炎性衰老呈負相關。動物實驗也證明，雙歧桿菌可以抑制促炎細胞因子和結腸衰老，促進結腸緊密連線和黏液產生，從而延長壽命。
短鏈脂肪酸對免疫調節具有重要作用：
短鏈脂肪酸可以為腸道微生物提供能量，從而幫助抑制致病菌的定植。短鏈脂肪酸可以促進保護性黏液的產生，幫助維持腸道穩態。短鏈脂肪酸也是腸道上皮細胞和免疫細胞的能量來源。短鏈脂肪酸可以穿過腸道上皮層，透過誘導產TGFβ的調節性T細胞和產IL-10T細胞，啟用抗原呈遞細胞的抗炎反應，促進B細胞產生IgA和IgG，從而促進免疫耐受。短鏈脂肪酸還能啟動中性粒細胞的抗炎反應，影響中性粒細胞的募集。在老年人中，膳食纖維發酵產生短鏈脂肪酸的水平降低，而蛋白質發酵產生的代謝物（比如氨和酚類）增加，表明腸道微生物的代謝活性從膳食纖維發酵向蛋白水解的轉變，這種轉變會隨著老年人年齡的增長而逐漸發生，並可在使用抗生素或低纖維飲食時加速。
短鏈脂肪酸水平的降低會增強對機會致病菌和病原體感染的易感性。例如，使用抗生素頭孢哌酮可以減少短鏈脂肪酸的產生，從而增加真菌白色念珠菌在小鼠中的定植；同樣，抗生素導致的產丁酸的微生物減少，會降低丁酸的水平，從而導致上皮細胞的氧合作用以及大腸桿菌和腸道沙門氏菌等好氧菌的擴張。
老年人的腸道菌群失調會增加衰老相關疾病的風險。隨著年齡的增長，腸道菌群的組成發生了變化，導致老年人出現輕微的炎症。這種變化會因額外的內在和外在因素而加重，比如抗生素的攝入和飲食。身體虛弱的老年人腸道菌群失調增加，有益微生物嚴重減少，比如Akk菌和產短鏈脂肪酸的細菌，而機會致病菌和促炎症細菌顯著增加。它會損害腸道上皮的完整性，增加腸漏和機會致病菌和內毒素向迴圈系統的易位，從而引發一系列的炎症事件，增加衰老相關疾病的發生風險。
總結
健康長壽是人類永恆的話題，也是我們追求的目標。隨著年齡的增長，身體應對環境壓力的能力變得越來越低，導致大量生理平衡的破壞，包括炎症、氧化應激、代謝功能紊亂和線粒體損傷。外在因素，比如生活方式和飲食，在控制人類健康衰老，從而控制壽命方面是必不可少的，這至少在部分程度上是透過影響腸道菌群來實現的。
一個人的腸道菌群組成和豐度似乎是持續變化的，這可能反映其生活方式、地域、種族和個體差異。雖然這些變化中的大多數看起來是無害的，但是腸道菌群失調可能會引發有害的區域性和全身炎症。老年人的腸道菌群組成與青壯年顯著不同。腸道菌群組成的變化與免疫失調的發生和衰老相關病理表現相一致。在老年人中，特別是體弱多病的老年人，腸道菌群組成表現出失調的跡象，比如促炎症細菌的積累和有益微生物的減少，腸道菌群多樣性顯著降低。這可能是導致衰老相關疾病的主要原因，從而導致老年人的過早死亡。因為有益微生物的減少，特別是產短鏈脂肪酸的細菌，會觸發一系列炎症事件，比如胃腸道功能和腸道屏障完整性受損和腸漏增加，內毒素血癥。所有這些都會加劇全身性炎症，並導致隨之而來的炎性衰老和衰老相關病理發生。
我們不僅要長壽，更要健康長壽，誰也不想自己的晚年生活在疾病中度過。腸道菌群是老年人健康衰老的一個關鍵控制因素，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個重要生物標記。透過健康的生活方式調整腸道菌群的組成或將有助於衰老與健康同行，助力健康衰老。
參考文獻：Ragonnaud, E., Biragyn, A. Gut microbiota as the key controllers of “healthy” aging of elderly people. Immun Ageing 18, 2 (2021). https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w