過敏性結膜炎是最常見的眼表疾病之一，其治療的主要方法是區域性應用滴眼液。然而，區域性滴眼液存在很多不足，包括較低的生物利用度和滲透性，在眼錶停留時間短暫，需要頻繁使用對患者依從性造成考驗等。基於奈米技術的眼部給藥系統可以透過封裝藥物，防止降解，控制藥物持續定量釋放，從而規避區域性滴眼液的限制。近日，Pharmaceuticals發表了一篇綜述，討論了用於過敏性結膜炎的不同型別奈米技術藥物遞送系統的特點和應用前景。

過敏性結膜炎的藥物治療

臨床上，過敏性結膜炎包括季節性過敏性結膜炎（SAC）、常年性過敏性結膜炎（PAC）、春季角結膜炎（VKC）和特應性角結膜炎（AKC），典型表現包括雙側瘙癢、畏光、乾燥、眼瞼腫脹、結膜充血、粘液水樣分泌物等，如圖1所示。

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圖1. 過敏性結膜疾病的臨床表現 目前，過敏性結膜炎的臨床治療可以概括為“七步法”，如下圖2所示。眼科醫生透過行為干預、非藥物療法、人工淚液、區域性抗組胺藥物、肥大細胞穩定劑、非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、免疫調節劑等治療手段單一或聯合使用，對過敏性結膜炎的症狀加以控制。

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圖2. 過敏性結膜炎的階段性治療，“七步法” 然而，區域性用藥存在很多問題： ①抗組胺藥可透過與組胺受體結合而迅速緩解症狀，但是除了組胺外，抗組胺藥不能抑制其他參與變態反應的介質，因此只能在很短的時間內緩解症狀和體徵。 ②相反，肥大細胞穩定劑能夠抑制嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和肥大細胞的活化、趨化性、脫顆粒和細胞毒性，但需要持續數週常規劑量才能達到預防作用，對患者的依從性是極大的考驗。 ③長期使用糖皮質激素會引起多種不良反應，包括眼壓升高、白內障形成、傷口癒合延遲以及潛在感染風險。 ④免疫調節劑抑制T細胞介導免疫應答、B細胞增殖以及前列腺素和細胞因子的釋放，阻止了肥大細胞中組胺的釋放，成為了難治性病例的一線用藥。然而，常用的免疫抑制劑如他克莫司的水溶性只有約1μg/ mL，並且易於水解，在水溶液中的穩定性較低。 由於過敏性結膜炎具有慢性易復發的特徵，因此必須長期使用區域性滴眼劑，然而區域性滴眼劑的生物利用度不足10％，且作用時間短，因此需要增加給藥次數以達到治療濃度。在這種情況下，患者的依從性顯得尤為重要。近年來，奈米技術的迅猛發展為最佳化眼科藥物給藥方式提供了全新的思路。應用奈米技術可以靈活地設計給藥系統，最佳化藥物特異性和眼部滲透性，提高生物利用度，並延長藥物保留時間，從而實現眼科治療藥物的持續定量釋放，克服對患者依從性的依賴。

奈米技術與眼部給藥系統

最新研究表明，應用奈米技術遞送免疫調節劑、NSAID和糖皮質激素是過敏性結膜炎的三種有效治療選擇。基於奈米技術設計的眼部給藥系統具有三大優勢。 首先，奈米技術設計的眼部給藥系統可以根據目標藥物的溶解度調節其構型，不僅可以防止藥物意外釋放，而且還可以控制藥物在眼組織中持續釋放，延長保留時間，從而獲得更高的療效。 其次，透過採用合適的製劑作為載體，如脂質體，可以減少與遊離藥物相關的區域性毒性或刺激性。 最後，採用適當的配體、抗體或聚合物來定製奈米載體，能夠增強其穿過生物膜（例如角膜和結膜上皮）的能力。常見的基於奈米技術的眼部給藥系統包括奈米乳液、脂質體、奈米膠束、奈米顆粒、脂質奈米顆粒和奈米混懸劑等。

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圖3. 基於奈米技術的眼部給藥系統示意圖

奈米乳液

奈米乳液透過表面活性劑的乳化作用將兩種不相溶液體結合，液滴以油包水（W / O）或水包油（O / W）的形式進行封裝，可以無障礙地在水性溶劑中使用，同時也增加了藥物的滲透性。此外，它還可以透過恢復脂質和水的成分來幫助穩定淚膜。

脂質體

自上世紀六十年代首次發現以來，脂質體已被廣泛用於藥物輸送。多年來，許多研究表明脂質體可用於設計有效的眼部藥物遞送系統，其漸進的藥物釋放曲線在給藥初期可以減緩達到峰值濃度的時間，並具有改善脂質體藥物與眼部作用部位之間相互作用，從而延長給藥時間的巨大潛力。

奈米膠束

奈米膠束通常用於設計親脂性藥物的給藥系統。與乳液和脂質體載體系統相似，奈米膠束的尺寸非常小，由兩親性分子製成，其強大的載藥效率對改善眼部生物利用度做出了巨大貢獻。同時，研究顯示了納米膠束在人角膜上皮細胞中具有良好的耐受性，未觀察到細胞毒性。

奈米顆粒

奈米顆粒是另一種經常使用的載體，常用的材料包括脂質、蛋白質和可生物降解的聚合物。在這種載體中，藥物可以被裝載或吸附到藥物表面，到達給藥部位後，活性物質可以透過擴散，酶促反應，聚合物降解或離子交換機制以可控方式釋放。研究顯示，奈米顆粒表面上帶正電荷的粘附聚合物是影響眼表表面停留時間以及藥物滲透性的關鍵因素。

脂質奈米顆粒

基於水包油乳液原理開發的脂質奈米顆粒是一項年輕的創新設計，由於體內毒性低，長期穩定性好，被認為是優於奈米乳液、脂質體和奈米顆粒的新思路。脂質奈米顆粒通常可分為兩類：固體脂質奈米顆粒和奈米脂質載體。研究顯示其可延緩藥物的流動性，獲得更優的可控藥物釋放曲線和更高的生物利用度。

奈米混懸劑

奈米混懸劑是一種新興技術，可將難溶性或滲透性差的藥物懸浮在適當的分散介質中。奈米懸浮液的獨特性質不僅可以規避眼藥水產生的高滲透壓，而且可以解決淚液中疏水性藥物的飽和度和溶解度相關問題，同時獲得更長的藥物釋放時間。

基於奈米技術的眼部給藥系統的優勢與挑戰

毫無疑問，基於奈米技術的跨學科應用給眼科給藥系統帶來了革命性的影響。新的給藥系統透過緩釋、控釋藥物的特性，提高了藥物的生物利用度，溶解度和滲透性，有望獲得最佳治療效果。藉助納米制劑保護層，可以降低與較高濃度藥物相關的眼表刺激和區域性毒性。透過最佳化設計，靈活組合成分，可以為藥物“量身定製”給藥系統以滿足特定的臨床需求，減少給藥次數，提高患者依從性。 但是這種新型給藥系統也存在自身問題。例如，奈米粒子可能作為抗原引起藥物毒性和副作用，延長藥物在眼表的停留時間也可能會引起區域性毒性。當製劑中表面活性劑濃度過高時，可能會發生角膜損傷。由於獨特的奈米配方，每種給藥系統可能具有不同的毒性特徵，而動物模型中的免疫毒性可能無法準確預測奈米藥物在人體內的安全性，因而缺乏監督標準。此外，與傳統的藥物製劑技術相比，奈米醫學技術的臨床轉化更為複雜，耗時且昂貴。 因此，審慎設計和評估每種劑型的藥效和侷限性，使活性物質的治療效果最大化，同時更大程度上降低潛在的全身和區域性毒性副作用顯得尤為重要。文章建議，未來的研究應集中在最佳化藥物輸送設計上，不但需要提供長期足量的藥物緩釋方式，更應當具有安全，經過檢驗的藥代動力學和藥物毒性特徵。

來源：Liu YC, Lin MT, Ng AHC, Wong TT, Mehta JS. Nanotechnology for the Treatment of Allergic Conjunctival Diseases. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Oct 29;13(11):351. doi: 10.3390/ph13110351. PMID: 33138064; PMCID: PMC7694068.