乙肝RNAi藥研機制，降解目標RNA，阻止HBV轉錄本翻譯

提及RNAi應用於HBV藥物開發前景，我們需要先來了解HBV是怎麼樣複製的。科學家把乙肝病毒，或稱其為Dane顆粒的病毒粒子，它的周圍包膜中嵌有大、中和小表面抗原（HBsAg）。核衣殼位於包膜內，包含著一個二十面體衣殼，一般是由120個二聚體核心蛋白組成的，而且還帶有包封的病毒鬆弛環狀DNA（rcDNA）和聚合酶蛋白。

除完整感染性顆粒之外，HBV感染者血清中還含有大量亞病毒顆粒，它們主要是由比較小的表面蛋白所組成。肝細胞感染，主要是由Dane顆粒和位於細胞表面的糖胺聚糖相互作用而引發的。然後，肉豆蔻醯化的大表面抗原與牛磺膽酸鈉鈉（NTCP）膽汁酸轉運蛋白的特異性結合，啟動了核衣殼細胞進入過程。HBV透過和牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）受體特異性相互作用進入肝細胞，並且核衣殼被轉運至細胞核。

隨後釋放鬆弛的環狀DNA（rcDNA）並“修復”以形成共價閉合環狀DNA（cccDNA）。轉錄該穩定中間體，用來產生乙肝病毒RNA，包括了前基因組RNA，我們也將其稱為pgRNA，並把pgRNA輸出到細胞質並翻譯。pgRNA和HBV聚合酶一起，被核心蛋白包裹，這就說明它已經轉化成為rcDNA，併產生了成熟的核衣殼。隨後可以把核衣殼回收，用來補充細胞核中的cccDNA或是透過高爾基體內質網轉運，從而獲得表面抗原包埋的膜，然後作為新的感染性病毒體從細胞中分泌出來。

由病毒X開放閱讀框HBx編碼的蛋白質，靶向細胞SMC5 / 6（染色體的結構維持）複合物進行降解，從而可以從cccDNA轉錄。RNAi研發藥物需要做的工作是什麼呢？RNAi啟用劑，它主要可以對上述過程起到降解目標RNA的作用，進而阻止乙肝病毒轉錄本的翻譯，實現抑制HBV複製。因此，基於RNA干擾（RNAi）開發的候選藥物，也是目前全球其中一個破壞HBV複製週期的方向。