Emily Whitehead，全球第一位接受試驗性CAR-T細胞療法治療的兒童患者，在2012年接受一次CAR-T治療後已保持無癌生存8年多的她已成為CAR-T細胞療法在人類抗癌歷史上書寫華章最鮮明的例子。

3月13日，在第六屆易貿生物產業大會上，武漢同濟醫院周劍峰教授分享了採訪Emily和她父親的影片。Emily現在身高5英尺10英寸，每天都鍛鍊身體；成績非常好，已經在讀高中了。影片發言中，她的開朗、活潑、自信，感染並感動了很多人。

在Emily回到正常人生活的這近9年間，多款CAR-T細胞療法已經真正走進了臨床，革新了急性淋巴細胞白血病等惡性血液學腫瘤的治療。自2017年美國FDA批准全球首款CAR-T療法上市以來，已有4款 CD19 CAR-T療法和1款BCMA CAR-T療法獲批，分別為Kymriah（2017）、Yescarta（2017）、Tecartus（2020）、Breyanzi（2021）以及Abecma（2021），累計適應證包括急性淋巴細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發縱隔B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤。

除了獲批上市的5款產品，據NextPharma資料庫顯示，目前全球在研的CAR-T專案超過500個，其中有3款產品已申請上市，有超過400個專案處於臨床開發階段。

在CAR-T療法開發方面，國內也湧現了一大批領先企業，除了多個CD19CAR-T療法候選產品申報上市或進入臨床開發階段，以傳奇生物、馴鹿醫療為代表的一些公司BCMA CAR-T療法的開發也取得了顯著進展。其中，馴鹿醫療於近日宣佈，其與信達生物合作開發的BCMA CAR-T細胞療法CT103A獲國家藥監局突破性治療藥物認定，擬定適應症為復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）。

馴鹿醫療首席醫學官（CMO） 汪文博士

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馴鹿/信達全人源BCMA CAR-T：

ORR達100%

馴鹿醫療/信達生物的CT103A是一款全人源BCMA CAR-T細胞療法，以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞。

今年1月，CT103A的I期臨床試驗（ChiCTR1800018137）資料正式在血液學著名學術期刊Blood上發表。18例復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）受試者中有4例受試者先前接受過鼠源BCMA CAR-T治療後復發。療效方面，ORR達100%，其中72.2%的患者達到完全緩解（CR）或嚴格完全緩解(sCR)。4例接受過鼠源BCMA CAR-T治療的患者中，有3人達到嚴格完全緩解(sCR)、1人達到部分緩解。

安全性方面，18例入組受試者均未觀察到神經毒性；17例出現細胞因子釋放綜合徵(CRS)，多為1級或2級（n=13）。在PK方面，CAR轉基因的中位持續時間為307.5天。在免疫原性方面，只有1例受試者的抗藥物抗體（ADA）呈陽性。

“在同類產品的競爭中，突破性療法認定（BTD）越晚拿，難度越大，因為要在已經獲得BTD認定的競爭產品的基礎上表現出自己的產品特點。CT103A之所以能夠拿到這一認定是基於在正在中國進行的治療復發/難治性多發性骨髓瘤（R/R MM） 的I/II期試驗中觀察到的結果。第一，CT103A的安全性非常好，前期的IIT資料中，沒有受試者出現神經毒性，爬坡試驗中3級以上CRS也僅5例，已經完成的全國7箇中心的多中心註冊Ib期臨床中，沒有觀察到3級以上CRS，只有1例一過性ICANS，多中心的註冊臨床資料與單中心的IIT資料完全吻合。第二，有效性資料優異，RP2D劑量組已經follow up了18個月，mPFS還未達到；第三，起效非常快，基本都是在回輸後Day 14觀察到療效，甚至鼓樓醫院的1例受試者，回輸後Day12天就做了骨穿，腫瘤細胞基本被清除乾淨；第四，因為是全人源序列，其免疫原性非常低，在前期試驗中，僅1例（4.9%）患者檢測出ADA，而2020年在《The Oncologist》雜誌發表的Review中公佈出來諾華Kymriah的I期臨床試驗中鼠源CAR-T的ADA檢出率達到34.6%；第五，PK資料顯示，回輸後CT103A在體內的持續有一個平臺期，我們的第1例受試者維持sCR狀態已經兩年多了（700多天），體內的CAR-T依然保持相當的濃度；第六，CT103A在既往CAR-T治療後復發的病人中依然有效，前期的臨床試驗中一共入組了十幾例既往CAR-T治療後復發的受試者，這些受試者在使用我們全人源產品後全部都有獲益，疾病得到控制。”汪文博士說道。

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彎道超車的武器：產品佈局稍超前

汪文博士是細胞治療行業的“老兵”，自2006年起已經在這一領域紮根了10多年，曾在西比曼、藥明巨諾等CAR-T領域明星企業任職，作為專案主要成員之一成功申報了中國第一個CD19 CAR-T細胞療法的註冊臨床試驗。2020年3月，他正式加入馴鹿醫療，擔任首席醫學官(CMO)，全面負責馴鹿醫療臨床研究工作。

為什麼會選擇馴鹿醫療？汪文博士給出了兩點理由。

“馴鹿醫療吸引我的有兩點：一是產品，二是團隊。先前我做過JWCAR029的臨床開發，這是一款非常好的CD19 CAR-T產品，現在已經申報了BLA。BCMA CAR-T是我沒有做過的，因此，想嘗試一些新的挑戰。而馴鹿醫療的全人源BCMA CAR-T非常有自己的特點和優勢，這是促使我決定加入馴鹿醫療非常重要的原因之一。除了產品的吸引力，’馴鹿人’努力拼搏的精神也很感染我，在細胞治療行業如此激烈的競爭環境下，肯拼是打勝仗的關鍵。”他說。

確實，成立於2017年3月的馴鹿醫療在國內佈局CAR-T的企業中，並不算早。然而，經過短短4年的發展，不僅公司規模已經快速擴張到超過350人，公司的產品也在“馴鹿人”的共同努力下在同行中顯露明顯的優勢。

“BCMA CAR-T我們是國內第4個拿到臨床批件的，但是目前在同類產品的臨床試驗中我們正在努力向同行學習，往前趕。”汪文博士說道。

起步晚，馴鹿醫療是如何做到彎道超車的？

“除了‘馴鹿人’超強的執行力，產品佈局稍超前是另一關鍵。”汪文博士如是說道。

他進一步解釋：“做CAR-T，CD19和BCMA這兩個靶點很難繞過去。起步晚，如何才能形成後發優勢，現在回過頭看當時做全人源產品形成差異化開發是一條路。馴鹿醫療的產品佈局比較務實，充分考慮產品的成藥性，當時沒有隻攻異體CAR-T和實體瘤，而是第一個產品佈局在血液瘤，同時兼顧異體CAR-T和實體瘤。而且在產品特點上佈局稍超前，我們建立了全人源抗體研發平臺，目前，我們幾乎針對所有靶點的候選產品都是全人源的，包括雙靶點CAR-T、異體CAR-T。這些產品涉及的適應證很廣，包括多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病等，同時也有針對實體瘤的產品。”

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下一代CAR-T重要進化方向：

雙靶點CAR-T

除了進展最快的CT103A，馴鹿醫療的全人源CD19XCD22雙靶點CAR-T產品CT120在近期也取得了積極的研究進展。在由武漢同濟醫院周劍峰教授領導的一項研究者發起的臨床試驗（IIT）中，CT120顯示了積極的臨床療效。

“在我們的研究中，有1例B淋巴母細胞淋巴瘤受試者，在2018年1月接受鼠源CD19 CAR-T治療聯合CD22 CAR-T治療15個月後復發（復發前還有1次CAR-T回輸鞏固治療），之後又接受了人源CD22 CAR-T治療，達到CR後再次復發。最後，受試者接受了全人源CD19XCD22雙靶點CAR-T細胞治療，治療14天，療效評估為CR，兩個月後仍然維持在CR。這表明，雙靶點CAR-T治療單靶CAR-T治療後復發的受試者，依然能夠使受試者獲益。”汪文博士分享了令他印象深刻的這一病例。

他還強調，CAR-T療法走到今天，在技術層面已經經歷了幾次迭代，包括加入共刺激結構域（二代和三代）、使T細胞表達額外的細胞因子等。而展望未來幾年，雙靶點CAR-T會是CAR-T往下一代進化的一個重要方向。

目前國際上幾種熱門的雙靶點CAR-T包括CD19xCD20 CAR-T、CD19xCD22 CAR-T、CD19xBCMA CAR-T、 CD38xBCMA CAR-T、 BCMAxTACI CAR-T。前兩種主要是針對B細胞惡性腫瘤，後3種主要是針對多發性骨髓瘤。

從包括CT120在內的多款CD19xCD22雙靶點CAR-T已經公佈的臨床資料看，總體來說安全性比單靶點要好，有效性（ORR）在70%-100%之間，顯示了這類CAR-T療法積極的臨床應用前景。

“參考單抗到雙抗的發展，我認為，相比其它形式的CAR-T創新，雙靶點CAR-T是最接近成藥和商業化推廣的產品。2020年發表在《Cancers》上的一篇Review系統總結了雙靶點CAR-T的結構、安全性和療效，從meta-analysis角度得出結論，雙靶點的安全性比單靶點要好。而雙靶點CAR-T的成藥，除了已經證實的安全性比單靶點要好之外，在療效方面，2020年10月美國Lentigen公司的CD19xCD20雙靶點CAR-T的I期臨床試驗結果在《Nature Medicine》雜誌發表，RP2D劑量新鮮輸注組的ORR為100%、CR率為92%，結果相當驚豔，而且復發的受試者未出現CD19“逃逸”現象，當然療效的持續性（Durability）還需要更多的長期隨訪資料來證實。至於細胞治療其他的研發熱點，目前國際上主要有三種趨勢：第一，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）在實體瘤中表現出不錯的前景；第二，CAR-T療法的效應細胞不僅僅侷限於T細胞，有向NK細胞、巨噬細胞（Macrophage）、iPSC來源的細胞等擴充套件的趨勢；第三，異基因CAR-T和In vivo gene delivery等技術是未來的發展方向之一。在這些發展方向中，國際國內都有一批明星公司，但在邏輯上能否成藥還需要進一步考量。”汪文博士說道。

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臨床開發挑戰：末線治療只是“第一步”

以CAR-T為代表的細胞治療和以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑是癌症免疫治療的兩大支柱。國內企業在CAR-T療法開發和PD-1抗體開發方面，起步時間相近，但目前已有多款國產PD-1抗體獲批上市，而在國內上市的CAR-T產品還是“零”。導致這種“差異”的原因是什麼？汪文博士表示：“PD-1抗體與CAR-T是完全不同的兩種治療模式，一種屬於單抗，一種屬於細胞治療。從1986年首個單抗藥物OKT3獲FDA批准上市至今已經有30多年的時間。在這期間，不管是監管還是產業化，抗體行業都已經發展地非常成熟。而對CAR-T行業來說，現在距離FDA批准首個產品上市才不到4年的時間，這還是一個非常新的領域，如果今年復星凱特、藥明巨諾的產品獲批，2021才有可能是中國的‘CAR-T元年’。CAR-T現在面臨的一些問題，同樣也是抗體藥物發展初期遇到的難題。隨著科學的發展和技術的進步，未來CAR-T行業也有希望找到突破這些問題的方法。所以，總的來說，這還是一個非常新興的產業，看待這一產業還需要包容和耐心，畢竟它代表著一種全新的賽道和方向。”

被問及CAR-T的臨床開發仍有哪些挑戰？汪文博士指出了三點：1）安全性把控，CAR-T細胞治療過程中不良事件的監控和處理一直是這類治療臨床開發過程中的巨大挑戰，馴鹿醫療很幸運遇到了非常具有科學思維的臨床醫生（Scientific Physician），這對於公司的產品開發起到了極大的幫助作用；2)治療線數前移，目前獲批上市的CAR-T產品均是作為末線治療手段，而作為末線治療獲批上市僅僅是萬里長征的第一步，如何將CAR-T治療往三線、二線、一線推進是目前臨床開發最大的挑戰之一，馴鹿醫療與信達生物未來在這方面也會繼續共同探索；3）適應症拓展，比如向自身免疫性疾病和病毒性疾病拓展也是一個方向，最近AtaraBio公佈針對EBV+血液瘤的異基因T細胞療法取得不錯的臨床結果，CAR-T在治療包括艾滋病病毒、EBV病毒感染方面仍然有探索空間。

採訪的最後，對於國內CAR-T細胞產品定價可能在100萬元左右這一現實，汪文博士發表了他不同的見解。他說：“我一直認為，大家對CAR-T的價格有一種誤解。儘管從絕對值來看，CAR-T是昂貴的，但是從價效比和病患長期獲益的角度看，這一價格與單抗、ADC類藥物相比仍然有優勢。以多發性骨髓瘤為例，現在國際上獲批的CD38單抗，在美國一年的治療費用是13萬美元左右，在中國是38萬人民幣左右，但CD38單抗更多的是聯合化療，所以治療總費用也達19萬美元和45萬人民幣/年左右，關鍵是這麼昂貴的藥物mPFS只有3.7個月，此外單抗還需要每週住院注射，病患的生活質量大受影響。再以獲批的靶向BCMA的ADC藥物Blenrep為例，目前美國的售價是23,900美元/月，一年需要28.6萬美元，但有效率（ORR）只有31%，與CAR-T療法普遍的80%-90%的有效率不可同日而語。此外，CAR-T只要注射一次病患就可能獲得長期緩解，以獲批產品Yescarta為例，根據2019年發表在《Lancet Oncol》上的隨訪資料，CAR-T治療後隨訪27.1個月，83%的患者仍然處於腫瘤客觀緩解狀態。因此，從這個角度來看，我並不覺得CAR-T價格貴得離譜，反而體現了CAR-T是一個創新性的突破療法。”

小結

向前看，過去4年，馴鹿醫療已經做出了驕人的成績；向後看，馴鹿醫療給自己定了怎樣的發展目標呢？

3-5年內，有產品上市，服務中國的腫瘤患者。這是汪文博士給出的答案。

他說：“馴鹿，作為聖誕老人的坐騎，代表著吉祥、幸福和進取，也是追求美好的象徵。馴鹿醫療希望透過全體‘馴鹿人’的努力，像馴鹿一樣給癌症患者帶來生命的奇蹟和希望。”