腦，是非小細胞肺癌最常見的遠處轉移部位之一，腦轉移也是晚期肺癌致死的主要原因。

　　腫瘤發生腦轉移的位置、數量、大小，與併發的症狀和生存期息息相關。因為腦轉移會嚴重影響患者的認知、生存時間以及生活質量，所以出現中樞神經症狀的患者，預後較差。

　　▌腦轉移治療的阻礙原因：血腦屏障

　　腦轉移瘤治療的目標是，提高生存率和提升生活質量，並優先保留神經認知功能。

　　腦部的特殊結構“血腦屏障”是一道天然的屏障，利用血漿和腦脊液形成一道護城河，將大多數的有害物質阻攔在外，以此來保護腦的安全。

　　有人會問，癌細胞咋進入腦內?不是有血腦屏障嗎?

　　腦血管與椎動脈的是共享血管分支，導致肺癌細胞可以不需要透過肺毛細血管的過濾作用，直接從心臟、頸動脈移轉至腦內。也就是說，癌細胞是直接入腦，不需要經過血腦屏障。

　　而治療的藥物要想進入腦組織，需要透過血腦屏障才能進入腦內作用，化療藥物由於分子太大，很難進入甚至無法進腦的，原先用來保護的護城河，反倒成了斷其前路的最大障礙。

　　舉個例子，常見的化療用藥培美曲塞對腦轉移的患者使用後，腦內的藥物濃度僅為外周血的1/10，遠遠達不到治療濃度，這也就是化療藥物對腦轉移患者療效欠佳的原因。

　　▌免疫治療成腦轉移治療新希望?

　　隨著科技的發展，醫療技術不斷在突破，免疫治療成了現代醫學關注的治療方式。免疫治療的原理簡單來說，是重新啟用身體防衛機制的免疫細胞，類似初始化免疫細胞，能讓免疫細胞不受干擾，成功識別癌細胞並有效殺滅癌細胞。

　　隨著PD-1和PD-L1抑制劑及相應聯合療法的不斷髮展，免疫藥物已成為非小細胞肺癌腦轉移患者的重要選擇。透過啟用受抑制的免疫細胞，進而發揮抗腫瘤的作用，因此免疫抑制劑並不需要有很高的血腦屏障透過率。

　　近年來，以PD-1、PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，確證了免疫檢查點抑制劑對非小細胞肺癌的治療效果。

　　雖然目前無明確的藥代動力學證實免疫抑制劑可透過血腦屏障滲透到腦轉移瘤中，但在臨床資料表明免疫抑制劑對顱內腫瘤的血腦屏障有一定滲透性，發現PD-1抑制劑可一定程度上改善肺癌腦轉移患者預後，且患者可耐受。

　　《Lung Cancer》的相關研究顯示：

　　納武利尤單抗(O藥)應用在非小細胞肺癌顱內病灶時，客觀緩解率與顱外病灶的緩解率相似，幾乎不受血腦屏障的影響，顱內病灶控制率為51%;

　　帕博利珠單抗(K藥)對未經治療或進展中的肺癌腦轉移患者也有一定療效，其顱內病灶緩解率可達33%;

　　還有一些學者發現接受阿替利珠單抗(T藥)治療的無症狀非小細胞肺癌腦轉移患者，總生存期比接受化療者更長。

　　除此之外，PACIFIC試驗的研究也顯示，度伐利尤單抗(I藥)在客觀緩解率、無進展生存期及總生存期都優於安慰劑外，對於嚴重影響預後的腦轉移發生率，I藥組比安慰劑低(6.3%vs11.8%)，明顯降低了高風險轉移灶的發生。

　　▌免疫治療聯合其他治療，效果好?

　　免疫治療聯合放、化療和抗血管生成藥物等方案，也將對非小細胞肺癌及其腦轉移的治療策略產生重要影響。

　　研究人員觀察了4例小細胞肺癌和38例非小細胞肺癌腦轉移患者後，發現接受同步治療或先免疫治療後顱內放療的人，與先放療後免疫治療相比，有提高區域性控制率、降低新出現的腦轉移瘤機率的趨勢。

　　根據KEYNOTE-001研究，帕博利珠單抗(K藥)治療晚期非小細胞肺癌的Ⅰ期患者，針對免疫治療前接受放療的分析發現：42例患者接受放療，其中38例接受顱外放療，4例接受顱內放療，55例患者沒有接受放療，接受放療患者與未接受放療患者的無進展生存時間分別為4.4個月和2.1個月，總生存期分別為10.7個月和5.3個月。

　　證明了免疫治療聯合放療，可使晚期非小細胞肺癌患者獲得更長的生存期，免疫治療聯合放療發揮協同作用。

　　在回顧性研究中，分析了免疫治療聯合放療在中樞神經系統轉移的非小細胞肺癌中的療效，研究納入17例接受免疫治療和放療治療的非小細胞肺癌：免疫治療前或治療中放療的患者，和免疫治療後進行放療的患者6個月顱內客觀緩解率分別為57%和0%。

　　可見免疫治療聯合放療，尤其免疫治療前或同步接受放療，確實能夠使中樞神經系統的轉移癌能得到控制。

　　其他報告顯示，接受顱內放療和PD-1抑制劑的腦轉移肺癌患者，比起先免疫抑制劑後放療，同步治療的總生存期和大腦控制率都更好。

　　研究認為免疫治療與放療同步治療能夠改善中樞神經系統轉移患者的總生存期，減少新的顱內病灶出現。說明免疫治療聯合放療，尤其是同步治療具有更好的抗腫瘤活性，期待前瞻性研究進一步驗證。

　　但要注意的是，目前探索肺癌腦轉移治療時，仍需面對諸多挑戰，免疫療法發展還處於新型領域更增加了治療的難度。

　　儘管相當一部分患者能從免疫治療中持續獲益，但免疫治療的不良反應仍然值得關注，部分患者會發生免疫性肺炎，且免疫治療後續可能引起多重器官發炎，且比例達到15-70%，還可能會對未來的治療產生一些問題，治療時需要與主治醫生進行溝通，才能找到適合的治療方案。

　　▌結語

　　雖然目前肺癌腦轉移患者的預後仍不佳，但免疫檢查點抑制劑已顯示出一定療效，將免疫檢查點抑制劑和傳統的顱內放療聯合應用，有望為患者帶來更好預後。

　　免疫治療的聯合治療已在部分腫瘤(如黑色素瘤)的腦轉移中顯示出一定效果，但在肺癌腦轉移的應用仍處於探索階段。

　　但毫無疑問的是，隨著越來越多的治療方式的湧現，免疫治療的出現給與了腦轉移患者的一抹希望，如果配合聯合治療手段有加成效果，那將會大大提高肺癌腦轉移患者的生存率。

　　相關資料：haoeyou.com/druginfo/2021056231.html