1. 血液中膽固醇的主要來源有兩個：一是體內合成，二是飲食攝入。體內合成約佔70%-80%，飲食攝入佔20%-30%。肝臟是體內合成膽固醇的主要場所。

2. 飲食攝入的膽固醇需要經過小腸吸收才能進入血液，在此過程中，小腸粘膜刷狀緣上的NCP1L1起著關鍵作用。

3. 肝臟合成的膽固醇也不能直接進入血液，而是通過膽汁排到腸道，同樣經過小腸吸收才能入血。這個過程叫做膽固醇的腸肝迴圈。

4. 由上可見，無論飲食攝入的膽固醇、還是肝臟合成的膽固醇都需要經過小腸吸收才能進入血液，因而小腸吸收膽固醇的數量對於血液中膽固醇水平具有重要影響。

5. 血液中膽固醇的去向主要有三個：其一，生物利用。膽固醇是形成膽汁、構建細胞膜、合成腎上腺皮質激素、性腺激素以及維生素D的重要原料；其二，腸道排洩。膽固醇是形成膽酸的主要原料，後者又是膽汁的重要成分。膽酸隨膽汁進入腸道後，大部分會在小腸重吸收，一小部分可以通過糞便排出體外；其三，被肝臟重新利用。肝細胞表面有LDL受體，該受體可將血液中的低密度脂蛋白（即LDL）轉運到肝細胞內重新形成膽固醇與膽汁酸等。

二．如何降低血液中膽固醇？

知道了血液中膽固醇的來源與去向，也就能夠更好地理解各類降膽固醇治療措施的作用機制。總的來講，降膽固醇治療需要從減少來源、增加去向著手。

1. 改善飲食結構。如前所述，飲食攝入膽固醇數量對血液中膽固醇水平具有一定影響，所以少吃高膽固醇食物是治療高膽固醇血癥的重要措施之一。

2. 應用他汀減少肝臟合成膽固醇。肝臟合成膽固醇的總量是影響血液中膽固醇水平的最為重要的因素之一。他汀類藥物可以抑制肝臟合成膽固醇，因而具有良好的降膽固醇作用。

3. 應用依折麥布抑制腸道吸收膽固醇。如前所述，小腸是吸收膽固醇的主要場所。膽固醇吸收抑制劑依折麥布可以有效抑制小腸粘膜吸收膽固醇的能力，從而發揮降膽固醇作用。

4. 應用膽酸螯合劑增加腸道膽固醇的排洩。膽固醇與膽酸進入腸道後，多數會被重吸收進入血液，少部分會隨糞便排出體外。膽酸螯合劑（如消膽胺等）可以與膽酸結合成難以被小腸重吸收的物質，從而使更多的膽固醇排出體外。因為此類藥物胃腸道反應很多，所以目前臨床較少應用。

5. 應用PCSK-9抑制劑增加肝臟攝取膽固醇。本部分稍微複雜一點。前文已述，肝細胞表面存在LDL受體，可以把血液中的低密度脂蛋白轉運到肝細胞內重新利用。血液中70%的低密度脂蛋白（內含大量膽固醇）可以通過此途徑被攝入肝臟並代謝掉，所以這個過程對於血液中膽固醇的水平具有非常重要的影響。血液中有一種物質，叫做PCSK-9，後者可以降解肝細胞表面LDL受體、減少受體數量，從而使血液中的膽固醇不能被及時清除。現在有一類新型降膽固醇藥物稱作PCSK-9抑制劑（如依洛尤單抗），可以抑制PCSK-9作用，增加肝細胞LDL受體數量，大大增強肝臟從血液中攝取膽固醇的能力，因而具有強大的降膽固醇作用。

6. 一些時尚的醫生可能聽說過另一種新型降膽固醇藥物Bempedoic acid，這種藥通過抑制ATP檸檬酸裂解酶發揮降膽固醇作用。今年2月份美國FDA批准bempedoic acid (商品名：Nexletol)臨床應用，對於經最大耐受劑量他汀治療後LDL-C不能達標的患者可聯合應用該藥與他汀。該藥臨床研發已經多年，但迄今尚未獲得以心血管結局為終點的臨床試驗證據。其臨床終點研究CLEAR試驗預期將於2022年結束。現有以膽固醇降幅為終點的III期臨床試驗顯示，該藥能使LDL-C降低16.5%，但不良反應發生率與中斷治療率較高，且可能增加痛風風險。

實際上，膽固醇的平衡代謝與降膽固醇藥物對血液膽固醇水平的影響是一個非常複雜的過程，各個環節之間既相互依賴又相互制約。例如，腸道吸收膽固醇增多了，肝臟合成膽固醇就會相應減少；肝臟合成膽固醇增多了，腸道吸收膽固醇也會相應減少。所以單純應用一種降膽固醇藥物所起到的降膽固醇幅度是有限的，增加藥物劑量其降膽固醇作用不會成比例的增加。正因如此，聯合用藥才具有更明顯的優勢。通過聯合應用較小劑量的作用機制不同的降膽固醇藥物，有助於以更小的不良反應代價獲取更顯著的降膽固醇效果。

(河北省人民醫院 郭藝芳)