9 月 21 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：膳食糖、咖啡、癌症預防、外泌體ncRNA、膳食致癌物、食管癌預測、膽固醇、維生素D受體、分泌蛋白RSPOs。
超10萬人資料：吃糖真的增加癌症風險嗎？American Journal of Clinical Nutrition——[6.766]
① 納入約10萬名18歲以上的參與者，中位年齡40.8歲，中位隨訪5.9年，通過記錄飲食來評估糖攝入量；② 隨訪期間共發生2503例癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、 肺癌和肥胖相關癌症；③ 總糖攝入量與較高的總體癌症風險相關（Q4vsQ1的HR=1.17），這種聯絡主要來自乳腺癌（Q4vsQ1的HR=1.51）；④ 對隨訪期間的體重增加進行調整後，該關聯仍然顯著；⑤ 新增糖、遊離糖、蔗糖、來自基於牛奶的甜點、乳製品和含糖飲料中的糖與患癌風險顯著相關。
【主編評語】
過量糖攝入被認為是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的主要危險因素。相比之下，關於糖的攝入和癌症之間的關聯尚不明確。實驗資料表明，糖可能通過肥胖、炎症和氧化機制以及胰島素抵抗在癌症病因學中發揮作用，即使在沒有體重增加的情況下也是如此。最新發表在American Journal of Clinical Nutrition的大型佇列研究發現，膳食糖可能是癌症發生（尤其是乳腺癌）的可變風險因素。（@楂小夭）
【原文資訊】
Total and added sugar intakes, sugar types, and cancer risk: results from the prospective NutriNet-Santé cohort
2020-09-16, doi: 10.1093/ajcn/nqaa246
JAMA子刊：喝咖啡或可提高晚期大腸癌患者生存率JAMA Oncology——[24.799]
① 納入1171名未治療的區域性晚期或轉移性結直腸癌（CRC）患者，存活患者中位隨訪時間為5.4年；② 咖啡攝入的增加與癌症進展和死亡風險的降低有關，1杯咖啡/天增量的風險比（HR）分別為0.95和0.93；③ 相比不喝咖啡的人，每天喝2-3杯咖啡的參與者其總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的多變數HR均為0.82；④ 每天喝>4杯咖啡的參與者其OS和PFS的多變數HR分別為0.64和0.78；⑤ 含咖啡因和不含咖啡因的咖啡都具有顯著相關性。
【主編評語】
一些在咖啡中發現的化合物具有抗氧化、抗炎和胰島素增敏的作用，可能有助於抗癌活性。流行病學研究已確定了咖啡攝入量的增加與結直腸癌（CRC）復發和死亡率降低之間的聯絡。但晚期或轉移性CRC患者咖啡飲用量與生存率之間的關係尚不清楚。最新發表在JAMA Oncology的前瞻性觀察佇列研究發現，在晚期或轉移性CRC患者中，飲用咖啡可能與疾病進展和死亡風險的降低有關，但需要進一步的研究來闡明潛在的生物學機制。（@楂小夭）
【原文資訊】
Association of Coffee Intake With Survival in Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer
2020-09-17, doi: 10.1001/jamaoncol.2020.3938
膽固醇積累如何加快大腸癌進展？Gastroenterology——[17.373]
① 侵襲性結直腸癌（CRC）中角鯊烯環氧酶（SQLE）水平降低；② 膽固醇的積累減少了SQLE丰度，誘導上皮間質轉化，產生遷移性癌症幹細胞，並加速癌細胞的惡性轉化和侵襲性；③ SQLE的減少可解離GSK3β與p53的相互作用，導致GSK3β抑制和p53降解，幫助癌細胞克服細胞內限制從而發生惡性轉化；④ GSK3β活性分子有助於穩定SQLE，從而增加細胞膽固醇含量；⑤ SQLE可與pGSK3βtyr216互做，抑制GSK3β可增強癌細胞存活，該過程依賴SQLE。
【主編評語】
角鯊烯環氧酶（SQLE）是膽固醇生物合成中的一種限速酶，被認為是一種原癌基因。但是，過多的膽固醇會降低SQLE水平，而SQLE與侵襲性結直腸癌（CRC）有關。最新發表在Gastroenterology的研究證明，膽固醇積累導致的SQLE降低通過啟用β-catenin致癌通路和抑制p53抑癌通路，加重CRC進展。（@楂小夭）
【原文資訊】
Reduction of squalene epoxidase by cholesterol accumulation accelerates colorectal cancer progression and metastasis
2020-09-14, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.009
國內團隊：維生素D受體如何影響大腸癌惡化？Signal Transduction and Targeted Therapy——[13.493]
① 酸性腫瘤微環境可抑制結直腸癌（CRC）細胞對維生素D受體（VDR）的表達，VDR的表達與腫瘤惡性程度及CRC復發密切相關；② 在酸性腫瘤微環境中，VDR抑制腫瘤幹細胞（CSC）表型，增強CRC幹細胞對藥物的敏感性；③ 酸性腫瘤微環境通過VDR-SOX2軸調控CRC的乾性和耐藥性；④ 酸性微環境抑制腫瘤細胞核內VDR聚集，通過PPARD抑制VDR表達；⑤ 酸性腫瘤微環境的正常化和VDR表達的誘導可抑制CRC的發生和發展。
【主編評語】
酸性腫瘤微環境為惡性腫瘤的進展提供了能量來源，細胞對酸性環境的適應導致了癌症幹細胞的出現。維生素D受體（VDR）的表達與結直腸癌（CRC）的發生和發展密切相關，但其在CRC幹細胞中的調控機制尚不清楚。來自中山大學和中國醫學科學院的徐瑞華和駱卉妍研究團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy發表最新研究，揭示了酸中毒通過調節SOX2的表達影響CRC細胞乾性的新機制，揭示了VDR表達異常導致維生素D訊號的無效啟用，從而導致維生素D在抗腫瘤過程中缺乏作用。（@楂小夭）
【原文資訊】
VDR–SOX2 signaling promotes colorectal cancer stemness and malignancy in an acidic microenvironment
2020-09-09, doi: 10.1038/s41392-020-00230-7
分泌蛋白RSPOs抑制腸腺瘤生長Gastroenterology——[17.373]
① 在APC突變小鼠中，分泌蛋白RSPO1-Fc的系統表達可抑制Wnt/β-連環素訊號通路和腺瘤細胞的增殖；② ApcMin/+小鼠中，RSPO1–Fc的持續系統性表達可減少腫瘤數目和異型增生，提高小鼠存活率；③ 譜系示蹤顯示，RSPO1對正常上皮細胞具有競爭性生長優勢；④ RSPO1-Fc在腺瘤細胞中抑制Wnt訊號通路，啟用TGFB/SMAD通路，並誘導早期凋亡；⑤ 致癌Kras突變保護腫瘤細胞不受RSPO1-Fc系統表達導致的生長抑制作用。
【主編評語】
APC基因和Wnt訊號通路中其他基因的突變參與了結直腸癌（CRC）的發生。R-spondins （RSPOs）是一種分泌蛋白，可以放大腸幹細胞中的Wnt訊號。最新發表在Gastroenterology的研究發現，在ApcMin/+小鼠中，RSPO1的表達增加了腺瘤細胞的凋亡，減少細胞增殖和Wnt訊號傳導，導致腸道腫瘤的縮小和減少，延長小鼠生存時間。（@楂小夭）
【原文資訊】
Expression of R-spondin1 in ApcMin/+ Mice Reduces Growth of Intestinal Adenomas by Altering Wnt and TGFB Signaling
2020-09-14, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.011
外泌體ncRNAs在大腸癌中的臨床應用（綜述）Cancer Letters——[7.36]
① 轉移或非轉移的結直腸癌（CRC）患者和健康人血液中外泌體ncRNA表達模式不同，提示外泌體ncRNA在CRC診斷中的潛在作用；② CRC細胞或幹細胞來源的外泌體ncRNA可重塑腫瘤微環境（TME），如調節基質細胞或CRC細胞行為，並參與建立轉移前生態位（PMN）；③ 外泌體ncRNA在介導CRC細胞的化療耐藥中發揮重要作用，對其進行調控或可改善CRC患者的化療敏感性；④ 外泌體ncRNA在CRC臨床應用中具有診斷、預後預測和作為治療反應監測生物標誌物的潛力。
【主編評語】
最近的研究表明，非編碼RNA（ncRNAs）可以選擇性地包裝成外泌體，並從供體細胞傳遞到受體細胞，從而調節受體細胞的行為。越來越多的證據表明，在轉移或非轉移的結直腸癌（CRC）患者以及健康對照中，血液中的外泌體ncRNAs表現出不同的表達模式。此外，外泌體ncRNAs可參與調控腫瘤微環境、建立轉移前生態位以及通過細胞-細胞交流誘導耐藥。外泌體ncRNA有潛力作為CRC患者診斷、預後預測和治療反應監測的生物標誌物。（@楂小夭）
【原文資訊】
Exosomal noncoding RNAs in colorectal cancer
2020-09-06, doi: 10.1016/j.canlet.2020.08.037
Nature子刊：基因組拷貝數可提早預測食管癌Nature Medicine——[36.13]
① 研究顯示非整倍體和驅動基因突變的出現比癌症診斷要早很多年；② 納入88名巴雷特食道癌監測的患者，收集長達15年間的777例活檢樣本進行淺層全基因組測序；③ 結果顯示，即使在組織病理髮生改變的10年前，基因組拷貝數訊號就可區分進展性疾病和穩定性疾病；④ 利用基因組拷貝數對疾病型別進行預測，這一方法在76例和248例患者的兩個獨立佇列中得到驗證；⑤ 該方法成本低，適用於標準的臨床活檢標本。
【主編評語】
Nature Medicine近期發表的文章，顯示基因組拷貝數的變化可用於區分進展性和穩定性疾病，而且可在組織病理髮生改變的10年之前進行區分。表明與目前基於病理組織學和臨床表現的管理指南相比，基因組分類可使高危患者得到早期治療，並減少對不太可能發生癌症的患者不必要的治療和監測。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Genomic copy number predicts esophageal cancer years before transformation
2020-09-07, doi: 10.1038/s41591-020-1033-y
157株腸道細菌如何影響大腸癌細胞生長？Gut Microbes——[7.74]
① 篩選157株滅活菌株及其細胞培養上清（分泌組），研究其對細胞生長的影響；② 擬桿菌、腸桿菌和丹毒絲菌的分泌組可促進細胞生長，而絕大多數梭桿菌及其分泌組抑制細胞生長；③ 在一些細菌中，具有特定功能的基因與細胞生長速率有關，如梭菌中的毒力基因TcdA和TcdB，以及梭桿菌中的FadA都可抑制細胞生長；④ 促進生長的擬桿菌細胞中，鈷胺素合成途徑相關基因表達豐富，而抑制生長的梭桿菌細胞中，乙醇胺利用途徑相關基因表達量高。
【主編評語】
通過高通量篩選證實，人類腸道微生物組中的幾種細菌與結直腸癌（CRC）相關。部分驅動腫瘤發生的分子機制已經被闡明，一些細菌膜蛋白或與癌細胞互作的分泌分子被證明參與其中。然而，對於大多數腸道細菌來說，它們是否能促進或抑制癌細胞的生長尚不清楚。最新發表在Gut Microbes的研究使用157株腸道細菌和6種細胞系（5種為CRC細胞系），揭示了不同腸道細菌如何對細胞生長產生廣泛影響。該研究結果有助於更好地理解腸道微生物對宿主細胞的影響。（@楂小夭）
【原文資訊】
Growth rate alterations of human colorectal cancer cells by 157 gut bacteria
2020-09-11, doi: 10.1080/19490976.2020.1799733
微生物作為膳食致癌物結合劑的保護作用（綜述）Critical Reviews in Food Science and Nutrition——[7.862]
① 可能致癌的食品成分大致可分為巨集觀成分（不直接影響DNA，如脂肪）和微觀成分（直接引起各種形式的DNA改變和損傷，如植物毒素、重金屬等）；② 當前減少膳食致癌物質攝入的策略包括使用無機吸附劑、沸石、矽藻土、活性炭、植物成分（如纖維素）等，缺點在於昂貴、難實現、效率低；③ 乳酸菌和酵母的潛在保護作用包括去除雜環胺、多環芳烴、重金屬、黴菌毒素、吲哚、丙烯醯胺等，缺點在於影響因素較多、微生物-毒素複合物穩定性不高等。
【主編評語】
飲食中的致癌物質在癌症和飲食的關聯之中起到重要作用，目前已進行很多物理、化學的探索以控制人類與這些飲食致癌物質的接觸。然而，這些策略大多較為複雜、成本高、效率低，因此其應用受到限制。而微生物學方法得到越來越多的重視。最近的體內外研究表明，乳酸菌（LAB）和酵母或可作為膳食致癌物質結合劑。最新發表在Critical Reviews in Food Science and Nutrition的綜述討論了來自乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和酵母屬的菌株作為膳食致癌物質結合劑的保護作用。這些微生物可能通過減少膳食致癌物的生物可及性而發揮保護作用，減少其毒性作用，但結合過程的發生機制有待進一步闡明。（@楂小夭）
【原文資訊】
Protective role of lactic acid bacteria and yeasts as dietary carcinogen-binding agents – a review
2020-09-09, doi: 10.1080/10408398.2020.1813685