人體中的任何細胞為維持健康活性，都需線粒體進行呼吸和代謝，長期代謝過程產生的活性氧自由基（ROS）會隨年齡的增長而逐漸累積，使細胞受到氧化損傷，從而誘導衰老[1]。然而其中卻有一種幸運的細胞，可以在體內保持50年不衰老，就是卵母細胞。
近日，由巴塞羅那基因調控中心的Elvan Bke博士於頂級科研期刊Nature正刊發文，首次發現卵母細胞是通過一種特別的阻斷方式，降低氧化損傷風險，從而維持細胞活性，延緩衰老[2]。
細胞為保證正常生長，需要線粒體進行代謝、呼吸和合成作用的支持，從而提高細胞活性，維持健康長壽[3]。隨年齡的增加，細胞對電子傳遞鏈（ETC）的負面產物——ROS的清除能力逐漸下降，大量ROS隨物質交換在各細胞中累積，驅動各類細胞的氧化損傷和DNA損傷，並損害細胞的大分子功能，進而發生細胞老化[4]。
然而氧化損傷誘導的細胞衰老並不是單向的，衰老細胞同樣會產生炎性因子，引發線粒體功能障礙，使線粒體成分（包括ETC）受到損傷，導致ROS的產生繼續增多，從而形成“惡性循環”[5]。
圖：ROS引發的細胞衰老機制
因此，怎樣抑制細胞中ROS的產生，預防細胞衰老並維持細胞的長壽，是學者們長期以來都難以攻克的一大難題。
在本實驗中，研究人員就以爪蟾體內不會衰老的初級卵母細胞作為主要研究對象，同時進行人類初級卵母細胞的相應研究，試圖找到初級卵母細胞為何長壽的真相。在共同進行ROS含量的測定後，結果顯示它們間均無任何ROS信號的表達[6]。
圖：人類（上）和爪蟾（下）初級卵母細胞的活細胞成像
研究人員推測，ROS信號的缺失只存在兩種情況中，不是初級卵母細胞具有極強的清除能力，就是ROS根本未產生。首先測試了初級卵母細胞在過量ROS中的過夜成活率後，發現有78.3%的初級卵母細胞都死亡了，看來初級卵母細胞並沒有後續強大的清除能力，反而很容易因氧化損傷引起急性衰老和死亡[6]。那麼它體內不存在ROS的原因，只能向ROS產生的前序途徑中找尋。
ROS的前序合成需要線粒體通過電子傳遞鏈（ETC）的傳導而進行[7]。然而研究人員只在初級卵母細胞中感應到極低的ETC活性，但好在最大呼吸速率還是處於正常範圍內，看來初級卵母細胞的線粒體還是在積極工作的，只是因ETC的活性極低，導致ROS受到合成抑制[6]。
圖：（a，b）線粒體膜電位的活細胞成像；（c）爪蟾初級卵母細胞的基礎耗氧率
為確定ETC因何“消極怠工”，研究人員對初級卵母細胞的線粒體進行蛋白組學驗證，發現維持正常ETC過程的ETC亞基含量極低。於是繼續對初級卵母細胞施加不同的ETC抑制劑（Complex I、II、III、IV和V抑制劑），結果表明只有在Complex I被抑制時，78%的初級卵母細胞才得以存活。
圖：Complex I的含量表達分析
真相終於大白，蛋白酶產物——Complex I就是抑制ROS的產生、延緩初級卵母細胞衰老的根本物質[8]。然而這個結果卻有些出人意料，因為沒有任何細胞具有自身抑制Complex I的功能，難道卵母細胞天生“骨骼驚奇”？
那必然不是。在對Complex I的相關合成亞基進行免疫印跡和蛋白組學分析時，並沒有發現存在任何含量水平的表達，由此證明Complex I在初級卵母細胞階段根本就未完成組裝，因此不能激活後續的線粒體呼吸作用。這也解釋了初級卵母細胞能保持長久細胞活性，並無法檢測到的ROS出現的原因，就在於Complex I的缺失[6]。
時光派點評
在Bke博士的後續研究中，發現Complex I還是會隨卵母細胞的分裂發育，而不斷進行自身的組裝，並隨之引發過量ROS的產生，導致細胞衰老和凋亡[9]。
那麼，如果將卵母細胞長久維持在健康水平，是否又能為治療女性不孕症提供新的治療方案，或者為其他人體細胞的衰老提供延壽思路？
因此，作者也提出設想，如果能夠一直將Complex I的組裝抑制住，或許可以解決因氧化損傷導致卵細胞質量下降的生育困難人群的問題。為此，研究團隊也在文末透露，會繼續探索卵母細胞在沒有Complex I參與的情況下，其能量的來源到底為何，也可進一步瞭解女性受孕前細胞和機體的營養需求，併為其他細胞的抗衰提供研究思路，我們不妨拭目以待。
本研究題為《Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I》，發表於《nature》。通訊作者為巴塞羅那基因調控中心Elvan Bke博士和巴塞羅那生物醫學研究所Maria Angeles Martínez-Zamora博士，第一作者為Aida Rodríguez-Nuevo。本研究由歐洲區域發展基金Instituto de Salud Carlos III、Proyectos de Excelencia (BFU2017-89373-P)和歐洲研究委員會啟動資助(DORMANTOOCYTE–759107)共同支持。
參考文獻
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