今年的 3 月 21 日，被認為是令全球關注阿爾茨海默病研究的人們倍感痛心的一天。因為繼禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企阿爾茨海默病新藥研發紛紛受挫，甚至縮減、放棄阿爾茨海默病新藥研發之後，美國生物技術公司百健（Biogen）和日本製藥公司衛材（Eisai）在這一天也宣佈，將停止兩項阿爾茨海默病的 3 期臨床試驗。

受訊息影響，Biogen 股價當天最終收跌 29.23%，創十四年來最大單日跌幅，市值抹去近 180 億美元，Eisai 在美上市的 ADR 也暴跌超 35%。

不過，就在今天，事情迎來了 180 度驚天大逆轉。

Biogen 和 Eisai 今日聯合宣佈，在與美國食品藥品監督管理局（FDA）和外部專家討論之後，將計劃在 2020 年初向 FDA 遞交阿爾茨海默病在研藥物 aducanumab 的生物製劑許可上市申請（BLA），並將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。

（來源：biogen 官網）

這一年初宣佈失敗的新藥，今天又得以“起死回生”，立即刷屏整個醫藥界！Biogen 股價開盤一度大漲近 40%！

起死回生的 aducanumab

aducanumab 是一種人類單克隆抗體，已被研究用於治療早期阿爾茨海默病。作為一種抗體藥物，aducanumab 可以結合 β 澱粉樣蛋白，防止其聚整合斑塊。以往證據顯示，這些斑塊往往會出現在阿爾茨海默病患者的大腦中。

Biogen 根據合作開發和許可協議從 Neurimmune 公司獲得了 aducanumab 的許可。自 2017 年 10 月以來，Biogen 和 Eisai 在 aducanumab 的全球開發和商業化方面進行了合作。

EMERGE（1638 名患者）和 ENGAGE（1647 名患者）是臨床 3 期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，旨在評估兩種給藥方案下 aducanumab 的療效和安全性。2019 年 3 月 21 日，根據對現有結果的分析表明，該藥物不會減緩患者認知功能的下降，因此 Biogen 和 Eisai 宣佈決定終止第三階段臨床試驗。

圖 | Biogen（來源：investors.com）

在 EMERGE 和 ENGAGE 終止後，研究人員從這些研究中獲得了更多的資料，從而形成了一個更大的資料集，包括總共 3285 名患者，其中 2066 名有機會完成整個 18 個月的治療。對這個更大的資料集進行的新的廣泛分析，顯示出與之前分析預測不同的結果。

具體而言，對這個更大資料集的新分析顯示，在預先指定的主要終點（primary endpoint）上出現具有統計學意義(P=0.01)的結果。Biogen 認為，儘管 ENGAGE 沒有達到它的主要終點，但來自 ENGAGE 子集的資料支援了 EMERGE 的結果，Biogen 已經與外部顧問和 FDA 就這些不同的結果及其影響進行了諮詢。

“臨床 3 期試驗中這一新的大資料集，首次證明清除聚集的澱粉樣蛋白可以減少阿爾茨海默病的臨床症狀，為醫學界、病人及其家屬帶來新的希望。”該臨床試驗的主要研究者、精神病學、神經學和神經科學教授 Anton Porsteinsson 博士表示，“巨大的醫療需求沒有得到滿足，阿爾茨海默病一直在等待這一刻。我讚揚 Biogen、FDA、醫學界、患者和他們的研究夥伴，他們堅持不懈的努力使今天成為現實。”

新的分析顯示，3 期 EMERGE 研究達到了它的主要終點，顯示了臨床衰退的顯著減少。接受 aducanumab 治療的患者在認知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著的改善。患者在日常生活活動中也體驗到了治療益處，包括能夠更好地處理個人財務、做家務如打掃、購物、洗衣服，以及獨自出門旅行。

此外，在這兩項研究的新分析中，aducanumab 的安全性和耐受性與之前的研究一致。Biogen 也計劃在 2019 年 12 月舉行的阿爾茨海默病臨床試驗(Clinical Trials on Alzheimer’s Disease，CTAD)會議上，進一步詳細介紹 EMERGE 和 ENGAGE 對更大資料集的新分析。

“這樣一個毀滅性的疾病，影響全球數千萬人，今天訊息的宣佈令人振奮，這是開創性研究的成果，也是 Biogen 遵循科學、為患者做正確事情的堅定決心的證明。”Biogen 執行長 Michel Vounatsos 說道，“我們希望為患者提供減少阿爾茨海默病臨床衰退的第一種治療，併為針對澱粉樣蛋白的類似方法產生潛在意義。”

（來源：MIT Technology Review）

在與 FDA 協商後，Biogen 認為大資料集的新分析結果與無效分析結果之間的差異，主要是由於患者更多地暴露於高劑量的 aducanumab。在最新分析的更大資料集中，多種因素導致了更高的 aducanumab 接觸，包括更多的病人資料、平均暴露在高劑量下的時間更長、與之前預先規定的標準相比，協議修改的時間允許更大比例的患者接受高劑量的治療。

根據與 FDA 的討論，該公司計劃在 2020 年初提交生物製品許可證申請(BLA)，並將繼續與歐洲和日本等國際市場的監管當局進行對話。提交的 BLA 報告將包括 1/1b 期研究的資料以及 3 期研究的完整資料集。

如果獲得上市批准，aducanumab 將成為第一個減少阿爾茨海默病臨床衰退的療法，也將是第一個證明去除澱粉樣蛋白可獲得更好臨床結果的療法。

走出新藥研發的天坑？

阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆症，是一種發病程序緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。自從 1906 年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發現並以他的名字命名這種疾病至今，百餘年已經過去，人們仍舊沒有成功揭開這種疾病的神祕面紗。

這種多發於 65 歲以上老年人的神經系統退行性疾病，隨著年齡增大風險大幅增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。而且一般來說，確診後的平均存活時間僅為 3-9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對人類最惡毒的詛咒。

僅 2015 年，全球就約有 990 萬例新發阿爾茨海默病患者被確診——每 3 秒鐘就會新增 1 例。2018 年，全球阿爾茨海默病患者約有 5 千萬人，到 2050 年，全球患有阿爾茨海默病的人數將增加至 1.52 億人。

與健康人相比，阿爾茲海默病患者會出現腦萎縮。在顯微鏡下，病患大腦中的 β 澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由微管相關蛋白質 Tau 蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成。

圖 | 與 70 歲的正常大腦（左）相比，70 歲阿爾茨海默病患者的大腦切片（圖片來源：Jessica Wilson/Science Photo Library）

因此，目前學界普遍將阿爾茨海默病視為一種由於 β 澱粉樣蛋白質和 Tau 蛋白質錯誤摺疊堆積引起的疾病。但是近年來，眾多靶向 β 澱粉樣蛋白和 Tau 蛋白的新藥臨床試驗，結果並不理想。數十億美元、數十年人力的投入，紛紛打了水漂。

2012 年，強生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 3 期臨床慘遭失敗；2014 年，瑞士製藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 澱粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終；2016 年，製藥巨頭禮來廣受矚目的阿茲海默病新藥 solanezumab 在 3 期臨床試驗資料也未達預期；2017 年，默沙東宣佈停止開發 BACE 抑制劑（減低血漿中β-澱粉樣蛋白的水平）藥物 verubecestat。

2018 年 1 月，對單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來，最終在《新英格蘭醫學雜誌》發表令人失望的 3 期臨床資料；2018 年 5 月，強生宣佈終止了 BACE 抑制劑 atabecestat 的 2/3 期研究；2018 年 6 月，禮來/阿斯利康宣佈終止 lanabecestat（口服 BACE 抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球 3 期專案，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 3 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 痴呆的 3 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴充套件研究。

當時甚至有人用“哀鴻遍野”來形容藥企們的失敗慘狀。阿爾茨海默病新藥研發的天坑上空，烏雲密佈，徒勞的努力也讓藥企們開始懷疑阿爾茨海默病的澱粉樣假說是否值得堅持。

去年年底，來自桑福德-伯納姆醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學聖地亞哥分校的科學家們在著名期刊 Nature 上發表一項重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿爾茨海默病患者的大腦細胞基因組資訊，發現在阿爾茨海默病患者神經細胞內編碼β澱粉樣蛋白前體的 APP 基因發生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿爾茨海默病患者獨有，且部分結果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。

這一發現成為 β 澱粉樣蛋白沉積假說的有力證據，也意味著過去幾十年的研究或許並沒有白費。

現在，aducanumab 的起死回生，無異於給抗擊阿爾茨海默病的整個群體，包括藥企、醫生、患者及家屬帶來振奮人心的新希望。

加拿大皇家銀行資本市場分析師 Brian Abrahams 在一份報告中寫道，向美國監管機構提交的這份檔案可能會“讓一種完全沒有希望的藥物起死回生”。不過該報告也指出，“考慮到好壞參半的結果，這種申請的可行性尚不可知。”

但無論如何，有關 aducanumab 的大反轉，必將成為抗擊阿爾茨海默病歷史上的里程碑事件，並極大激勵後續阿爾茨海默病的新藥研發。