在美國，結直腸癌是癌症死亡的第三大主要原因，以目前的速度，大約6％的人將在其一生中患上結直腸癌，大約一半的患者會死於這種疾病。 在美國，每年大約診斷出13萬例大腸癌病例。 大腸癌的發病率隨著年齡的增長而急劇增加； 當在40歲之前被診斷出時，病因通常是相對罕見的遺傳綜合症。年齡標準化的大腸癌發病率是男性中每10萬人中有54.5人，女性中每10萬人中有38.2人，年齡標準化死亡率是每10萬人中26.9人，每十萬中女性14.9。 儘管男性的年齡標準化率更高，但是由於女性傾向於比男性壽命更長的趨勢，因此新發病例和死亡人數在男女之間大致相等。
基本上在所有經濟發達國家中，結直腸癌的發病率都很高。環境因素的重要性是由結腸癌發病率的實質性地理差異，正在經歷經濟發展或“西方化”的人群中發病率的持續上升，以及已遷移的人群中結直腸癌的發病率顯著增加。 大約二十年前，使用暴露率和疾病發生率的國際比較來估算多達90％的結腸癌可能主要是飲食方面的原因。 在流行病學（觀察）和干預研究中許多試圖解釋這些模式。 本文總結了可能會增加或降低這種疾病風險的主要可改變因素。
1. 肥胖，體育鍛煉，能量平衡以及胰島素和類胰島素生長因子
結腸癌的發生率與經濟發展或“西方化”高度相關。儘管與西方生活方式有關的幾個因素可能導致結腸癌，但越來越多的證據表明能量平衡。 許多研究（包括前瞻性研究）已發現，通常透過體重指數（BMI）進行評估的肥胖症與結腸癌風險增加相關。 男性似乎比女性更強，這可能是因為女性絕經後這種關係變得較弱。證據還表明，脂肪（內臟脂肪）集中分佈的趨勢增加了獨立於BMI的風險。
肥胖會增加風險，而體育鍛煉會降低風險。 儘管在流行病學研究中很難測量身體活動，但在不同人群中進行的50多項研究表明，從事體育活動的個體罹患結腸癌的風險較低。 在身體活動水平最高的個體中，結腸癌的發病率降低了約50％。 儘管體育鍛煉通常與可能與結腸癌風險相關的其他生活方式因素相關聯，但結腸癌風險與體育活動之間的負相關關係似乎是獨立的。 儘管研究方法的差異很大，包括活動的型別（例如，休閒時間或職業）和評估方法，但發現了相當的一致性，很少有例外。
肥胖，中樞性肥胖和缺乏身體活動作為結腸癌危險因素的一致發現導致了以下假設：與這些疾病相關的胰島素抵抗和由此產生的高胰島素血癥是潛在的危險因素。研究發現2型糖尿病和高胰島素血癥在診斷出結腸癌很多年之前就直接與結腸癌風險相關。 除高胰島素血癥外，高濃度的胰島素樣生長因子（IGF）也似乎增加了結直腸癌形成的風險。 例如，肢端肥大症是一種以垂體腺瘤和IGF-1分泌過多導致的生長激素水平長期升高為特徵的疾病，與結腸上皮細胞增殖增加有關，並增加了良性和惡性結腸腫瘤的風險。前瞻性研究發現，IGF-1的高水平但正常的迴圈水平與結直腸癌形成的風險增加有關。
2.營養成分
如前一節所述，攝入過多的熱量和運動不足導致肥胖明顯增加了患結腸癌的風險。 因此，飲食中任何重要的重要補充能量的常量營養素成分（例如肉，脂肪，澱粉和糖）的過量攝入都可能導致患結腸癌的風險增加； 但是，是否單獨提供能量的大量營養素，無論其對能量攝入的貢獻如何，是否與結腸癌風險有關仍存在爭議。 例如，飽和脂肪可能會增加高能量攝入，從而增加患結腸癌的風險，但是如果用等熱量的澱粉代替飽和脂肪，個人會降低其風險嗎？ 一般而言，病例對照研究和前瞻性研究均未一致支援脂肪對碳水化合物的不良影響。 任一種的過度消費都會導致肥胖，這可能會導致更高的結腸癌風險。 一些證據甚至表明，高度精製的碳水化合物可能透過高胰島素血癥而對結腸癌的風險特別有害。
爭議之一是紅肉的作用。 早期的結腸癌前瞻性研究顯示，脂肪或紅肉攝入量與結腸癌風險之間存在不一致的發現。 其他前瞻性研究表明，加工肉的攝入與結腸癌風險之間存在統計學上顯著的正相關性。 來自前瞻性衛生專業人員跟進研究和護士健康研究的資料顯示，食用紅肉與結腸癌風險之間存在直接關聯，但未觀察到與其他脂肪來源相關。 為什麼紅肉經常（儘管並非總是）與結腸癌風險增加相關，目前尚不清楚。 一些可能性包括紅肉是總脂肪，飽和脂肪，蛋白質，致癌物或鐵的主要來源。 一些研究的結果表明，食用表面深褐色肉類的食肉者可能會增加結腸癌的風險，而食用表面中等或淺褐色肉類的食者則不會增加。 當肉類在高溫下長時間油炸，燒烤或烤制時，肌酐與氨基酸反應會形成誘變的雜環芳香胺。
3.水果，蔬菜和纖維
大多數病例對照研究表明，攝入蔬菜和水果與結腸癌風險之間呈負相關。對六項病例對照研究進行了薈萃分析，發現大量攝入蔬菜與患結腸癌的風險大約一半有關，而高纖維攝入與風險降低約40％有關。 在許多研究中，高纖維食物也與降低結腸癌風險有關，但並非所有食物。 對13個病例對照研究的彙總分析發現，與較高的纖維攝入量相關的風險降低了約50％。
4.鈣
一些研究者假設鈣可透過結合繼發性膽汁酸和離子化脂肪酸在結腸腔內形成不溶性肥皂而降低結腸癌的風險，從而減少這些化合物對結腸粘膜的增殖刺激。 鈣也可能直接影響結腸粘膜的增殖活性。 大型前瞻性研究的資料在顯示弱的，非顯著的逆相關性方面是一致的，儘管幾乎沒有證據顯示劑量-反應關係。 一項針對913名參與者的鈣補充干預試驗（1200 mg元素鈣對比安慰劑）的結果發現，腺瘤復發的風險在統計學上顯著降低，儘管這種關聯是中等的。 鈣治療組的腺瘤複發率為31％； 安慰劑組為38％。 在較小的歐洲鈣纖維息肉預防試驗中觀察到了相似的結果，儘管無統計學意義。
發表的《護士健康研究》和《健康專業人員隨訪研究》中的病例分析發現，鈣降低了遠端結腸癌的風險，但沒有降低近端結腸癌的風險。 該研究還提出了一個閾值效應，透過達到700至800毫克/天的攝入量可實現大部分益處。研究的一個有趣結果表明，鈣主要對迴圈濃度較高的IGF-1的男性發揮保護作用。 迄今為止，結果強烈表明，避免低鈣攝入對於最大程度地降低結腸癌風險非常重要。 然而，尚不清楚高鈣攝入是否會降低患病風險。
5.膳食抗氧化劑
蔬菜和水果是大多數飲食中抗氧化劑的主要來源。飲食中的抗氧化劑可降低結腸癌的風險。 腺瘤復發的化學預防試驗還評估了一些重要的飲食抗氧化劑，包括維生素C和E，類胡蘿蔔素和硒。 總的來說，抗氧化劑營養對於結直腸癌或腺瘤復發的發展結果不一。 然而，在面板癌的營養預防中，硒（以啤酒酵母的形式）的干預表明，結直腸癌的發生率降低了50％以上。 由於這些結果是基於美國硒缺乏地區人群的次要終點資料，因此，還需要進行其他大型試驗來證實這一具有啟發性的發現。 目前，沒有足夠的證據支援有關建議，即個人應獲取抗氧化劑的補充來源以降低其患結腸癌的風險。
6.葉酸
葉酸，5-甲基四氫葉酸和5,10-亞甲基四氫葉酸的不同內源形式對於DNA甲基化以及DNA合成和修復至關重要。 需要5,10-亞甲基四氫葉酸將脫氧尿苷轉化為胸苷。 因此，當5,10-甲基-四氫葉酸的含量低時，在DNA合成過程中可能發生尿嘧啶對胸苷的錯誤摻入。 這可能會增加自發突變率，對DNA破壞劑的敏感性和染色體畸變的頻率，並導致DNA複製錯誤。 在人類中，葉酸缺乏會導致尿嘧啶大量摻入DNA中，並增加染色體斷裂的頻率，這可透過補充葉酸來逆轉。 當蛋氨酸攝入量低時，細胞中S-腺苷甲硫氨酸/ S-腺苷同型半胱氨酸的比率降低，這會刺激亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）將5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸。 高半胱氨酸被5-甲基四氫葉酸甲基化以形成蛋氨酸，以維持S-腺苷甲硫氨酸/ S-腺苷同型半胱氨酸的比率。 低的葉酸水平（以5-甲基四氫葉酸的形式）可能會限制DNA甲基化（和其他甲基化反應）所需的甲基供應。 DNA甲基化不足是結腸癌發生的早期事件，儘管它是否直接影響這一過程仍未得到證實。
葉酸對DNA合成，修復和甲基化的影響，除了表明葉酸缺乏會增加致癌性的動物資料，還激發了流行病學家仔細研究新增葉酸降低結直腸癌風險的潛力。 確實，大多數結腸癌病例對照和前瞻性研究以及結腸腺瘤的研究表明，低葉酸水平與這些病變的高風險相關。 在美國，多種維生素是葉酸和多種維生素使用者的主要來源，攝入十年或更長時間的人患結腸癌的風險較低。 最近的一份報告表明，如果大葉酸攝入量或服用多種維生素補充劑，大腸癌家族史呈陽性的女性患結腸癌的風險可能會大大降低，該假設需要確認。
該益處是否與葉酸或另一種微量營養素真正相關的問題尚未在正在進行的隨機干預試驗中證實； 然而，另一潛在證據是基於研究葉酸生化途徑相關基因的遺傳多型性。 初步結果表明，具有較低活性（677 C fi T，丙氨酸纈氨酸）的MTHFR（調節5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為5-甲基四氫葉酸的酶）形式的純合子降低了結腸癌的風險葉酸的作用。 這些人群將優先具有亞甲基四氫葉酸形式的葉酸，這是DNA合成和修復所需的形式。 但是，如果這些人的葉酸攝入量或水平較低，或者酒精（葉酸拮抗劑）的攝入量較高，則這種益處可能並不明顯。 葉酸途徑中關鍵酶的遺傳變異與結腸腫瘤形成的風險有關的確認將為葉酸的因果作用提供更多證據。
7.酒精
流行病學證據表明，大量飲酒會增加結直腸癌的風險。 儘管並非所有研究都支援飲酒與結腸癌風險之間的關聯，但在許多前瞻性和病例對照研究中都觀察到了這種關係。 此外，高酒精攝入一直與大腸腺瘤的高風險相關。薈萃分析表明，大量飲酒的人患結腸直腸癌的風險較高。 在許多研究中，這種關聯並未與其他已知的大腸癌危險因素混淆，並且通常在直腸癌和結腸癌中都觀察到。
酒精如何增加大腸癌的風險還未知。 一種可能性是酒精，特別是它的代謝產物乙醛，拮抗葉酸和蛋氨酸代謝的能力。 酒精攝入與葉酸相關的酶MTHFR之間的明顯相互作用支援了這一觀點。 研究傾向於表明，如果攝入大量酒精，則攝入低葉酸和蛋氨酸的人患結腸癌的風險特別高，但是在攝入高酒精的人中，酒精的有害性降低。
8.吸菸
直到相對較近的時間，菸草通常尚未被認為是導致大腸惡性腫瘤的原因。 但是，結直腸腺瘤的風險更高，在多項研究中一致觀察到的菸草與結直腸癌之間關係。 兩項大型佇列研究表明，在吸菸接觸時間與隨後的大腸癌風險之間有較長的誘導期。 在較新發表的研究中，可以將其誘導期定為三至四十年，大多數研究表明吸菸與結直腸癌風險之間存在正相關性，儘管一些研究不支援。 多環芳烴在人結腸粘膜中形成DNA加合物，表明這些可能是引發損傷的原因。 菸草似乎與直腸和結腸惡性腫瘤有關。 根據對將大腸癌的風險歸因於吸菸的人群的各種研究得出的估計，在美國，每年約有7000至9000例大腸癌的死亡可歸因於吸菸。
9.阿司匹林和非甾體抗炎藥
癌症或腺瘤以及動物研究的流行病學研究提供的非常一致的證據表明，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）具有抗癌作用。除阿司匹林外，其他顯示出益處的非甾體抗炎藥包括消炎痛，布洛芬，吡羅昔康和舒林酸。 此外，對家族性腺瘤性息肉病患者的干預研究也顯示了非甾體抗炎藥的益處，特別是舒林酸。 類風溼關節炎患者，通常使用較高的NSAID，其胃腸道惡性腫瘤的發生率和死亡率較低。 一項隨機干預試驗的初步報告也支援阿司匹林對複發性腺瘤風險的益處，尤其是低劑量（80 mg /天）時。 通常，結果與使用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥相關的結直腸癌風險降低約30％至50％是一致的。
阿司匹林，吡羅昔康，舒林酸，舒林酸碸和塞來昔布被評為化學預防劑。 一些非甾體抗炎藥可能會因為明顯的毒性而不適用於化學預防，包括增加胃腸道出血，潰瘍和腎臟損害的風險。 大多數NSAID的作用都基於對環氧合酶的抑制。 環氧合酶有兩種形式： 第一個（COX-1）參與細胞功能的正常維持； 第二（COX-2）是由傷害或炎症引起的。 環氧合酶抑制劑的最新研究重點是識別可阻斷COX-2但可替代COX-1的藥物。 例如，塞來昔布幾乎完全是COX-2抑制劑。 在實驗系統中，塞來昔布減少了隱窩的形成，並減少了發病率，多重性和體重負擔誘導的腫瘤。 在這些研究中，塞來昔布顯然沒有引起通常與NSAIDs相關的毒性副作用，包括體重減輕，胃腸道潰瘍，粘膜損傷或出血。 目前正在進行塞來昔布的化學預防試驗； 但是，阿司匹林對心血管的益處主要是由於抑制了COX-1。
10.絕經後激素的使用
在大多數病例對照研究和佇列研究中，使用絕經後激素的婦女結腸癌或結直腸癌的風險降低了約30％至40％。 與激素使用相關的健康相關因素可能是這種反向關聯的原因，但是這種關係獨立於統計分析中已控制的因素。 這種益處可能反映出雌激素的直接益處或間接機制。 例如，絕經後激素的使用似乎可以顯著降低迴圈IGF-1的水平。 確定的結果可能需要等待隨機對照試驗。 即使事實證明這種關聯是因果關係，對公共健康的影響也必須考慮激素替代的其他潛在益處和風險。
總結
儘管許多機制尚不清楚，但大量證據表明，幾種飲食和生活方式因素可能對結腸癌風險有重大影響。 缺乏運動，體重過重和肥胖是持續的危險因素。 熱量過多可能是導致西方國家結腸癌高發的主要原因之一。 除了它們對能量平衡的影響外，特定常量營養素的獨立作用仍然存在爭議。 紅肉，加工肉以及可能的精製碳水化合物會增加風險。慢性高胰島素血癥可能會增加結腸癌的風險。 由於過多的能量攝入和西方飲食的某些方面（例如，飽和脂肪和精製碳水化合物）會誘發胰島素抵抗和隨後的高胰島素血癥，胰島素可能成為影響結腸癌風險的因素之一。 研究證據也指出了IGF-1的作用，但是我們對影響這些因素影響水平的可調節因素的瞭解目前很少。 值得注意的是，高胰島素血癥會增加遊離IGF-1的暴露。
大量飲酒，可能與某些微量營養素（例如葉酸和蛋氨酸）的低飲食相結合，以及在生命的早期吸菸，可能會增加患結腸癌的風險。 最近的流行病學研究傾向於不支援纖維的強大影響。 相反，富含纖維的食物中的某些微量營養素或植物化學物質可能很重要。 葉酸是一種這樣的營養素，最近受到關注，並且正在隨機研究中干預試驗。 具有化學預防作用的藥物，例如阿司匹林和絕經後的雌激素，具有潛在的不良影響，因此在提出一般建議之前，需要仔細考慮風險收益比。 目前正在評估其他可能降低毒性的NSAID，例如塞來昔布的有效性和毒性。
絕大多數證據表明，初步預防結腸癌是可行的。 飲食和生活方式的適度變化可以預防至少70％的結腸癌。 透過乙狀結腸鏡和結腸鏡檢查進行二級預防，對於預防結腸癌的死亡率也至關重要。 但是，結腸癌的飲食和生活方式中的許多危險因素與心血管疾病和其他某些癌症相同，因此，將重點放在可改變的結腸癌危險因素上，除此癌症外，還有許多其他好處。