龍生九子，各不相同。生命的奧秘，就隱藏在DNA當中。每個人的DNA，就像一本本遺傳密碼本。每個人生來都有專屬的密碼本，其中有相同的字元、也有不同的字元，決定著每個人都是獨一無二的。長相、身高、膚色、性格等等，都是由密碼本決定的。每個密碼字元即是一個基因，這一個個基因所蘊含的資訊，多得數不清。經一步步探索，科學家們發現，有些基因的突變，會導致癌症的發生。而基因檢測在癌症治療當中的奧秘，也漸漸被“挖掘”出來。

卵巢癌中哪些人要進行基因檢測？

吳小華教授（復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤婦科主任醫師）：“我們建議所有上皮性卵巢癌患者都應該去做基因檢測。而有乳腺癌、卵巢癌、腸癌等（有5%-10%與遺傳相關的所有癌症病種）家族史的人群也需要做基因檢測。”

為什麼要做基因檢測？

卵巢癌當中，約有1/4與遺傳相關，遺傳風險較高。卵巢癌患者及其家人進行基因檢測，就可以尋找這些“遺傳資訊”。

以BRCA基因為例，BRCA基因是抑癌基因，抑癌基因可以幫助人體修復受損的DNA，避免異常細胞擴增，防止癌症的發生。因此，當BRCA基因突變，就增加了患癌的風險。

有BRCA基因突變的這類人群，就可以採取預防性輸卵管切除、口服避孕藥、密切隨訪等措施來預防卵巢癌的發生。

而已經患了卵巢癌的患者，進行基因檢測，一方面可以給親人敲響警鐘，另一方面可以指導後續的治療。

因此，進行基因檢測是有必要的。在此，互助君總結一下基因檢測的兩大用途：

1、篩選出患卵巢癌的高危人群，早期預防癌症的發生。

2、指導後續的治療，使治療精準化、個體化、更有效。

基因檢測如何指導後續治療？

基因檢測的結果，有助於在後續的治療當中，有針對性地選擇有效的藥物和治療方法。那麼在此，互助君將一一說明卵巢癌當中常見的幾種基因分子。

1、BRCA

BRCA基因，包括BRCA1和BACA2。

當覓友們檢測出BRCA1/2基因突變，就要知道自己適合使用鉑類化療藥物和靶向藥PARP抑制劑。

因為，這兩種藥物都對BRCA1/2基因突變的患者更敏感。

研究表明，BRCA1/2突變的腫瘤細胞對於誘導DNA雙鏈斷裂的鉑類等化療藥物極為敏感[1]。並且，卵巢惡性腫瘤如果具有體細胞或遺傳性 BRCA1/2突變,則其從PARP抑制劑治療中獲益的機會更高[2]。

2、HRD（同源重組缺陷）

HRD包括BRCA1/2基因突變，和/或基因組不穩定性。除了BRCA基因外，還有數十種基因參與了HRD途徑，包括BARD1、BRIP1、RAD51C、RAD51D和PALB2[3]等。

對這數十種基因進行檢測後，檢測人員會根據這些結果對患者的HRD進行綜合評分，分值≥42分或BRCA突變者都會被定義為HRD陽性[4]。

據中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識(2020)所述，HRD陽性的卵巢癌患者相比於HRD陰性的患者，可更加獲益於PARP抑制劑單藥和雙藥聯合維持治療。

因此，HRD陽性的卵巢癌患者可以選擇PARP抑制劑來維持治療。

3、TP-53

TP-53基因，又稱為P53基因 ，也是一種抑癌基因。

TP-53基因突變的卵巢癌患者，可以選擇與該基因突變相關的靶向藥物進行聯合治療。

目前暫無獲批的、直接針對TP-53靶點的小分子藥物，但有很多與TP-53基因突變相關的靶向藥物都正處於臨床試驗當中，如：APR-246（P53蛋白啟用劑）、AZD1775（又稱MK-1775，為WEE1抑制劑）、MK-8776（CHK1抑制劑）、Kevetrin等。

一項臨床研究表明，APR-246可與標準化療藥物（如卡鉑及阿黴素）合併用藥，初步療效顯示合併用藥方案對複發性卵巢癌治療有效，該研究中所有治療患者的疾病均達到穩定或好轉[5]。

另一項研究表明，AZD1775聯合卡鉑治療TP-53基因突變的卵巢癌患者，也獲得不錯療效[5]。

4、PD-L1

PD-L1是程式性死亡配體，它在與其受體PD-1的共同作用下，可使腫瘤細胞逃脫免疫細胞的“攻擊”，稱為免疫逃逸。

PD-L1陽性(高表達)的卵巢癌患者，可以使用針對PD-1受體的免疫檢查點抑制劑，來解除免疫逃脫，從而消滅腫瘤。

比如，納武利尤單抗（Nivolumab）是第一個在卵巢癌中測試的一種針對PD-1受體的人源性單克隆抗體抗（IgG4）。它在小鼠卵巢癌模型中表現出優異的抗腫瘤活性[6，7]。

阿維魯單抗（Avelumab)是另一種PD-1抑制劑。一項研究當中發現，在鉑耐藥或難治性上皮卵巢癌患者當中，PD-L1陽性免疫細胞或腫瘤細胞患者的客觀緩解率為18.5％，而PD-L1陰性患者為3.4％[8]。

5、MSI（微衛星不穩定）

MSI可用來檢測患者對於免疫治療（這裡主要指PD-1治療）是否合適。

這種基因檢測涉及的基因數量眾多且效果不一，檢測結果會在研究人員的計算下簡化成兩個主要指標：MSI和TMB。

1）MSI：它分為MS-S（微衛星穩定）， MSI-L （微衛星不穩定）和 MSI-H （微衛星高度不穩定）三種情況，MSI-H則是PD1用藥的證據。

2）TMB：腫瘤突變負荷，它的數值越高，腫瘤細胞越有可能會被PD1藥物識別，PD1起效的可能性就越大[4]。

6、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2

這四個基因都與檢測Lynch綜合徵（林奇綜合徵）有關。

Lynch綜合徵雖然罕見，最常影響的也是結直腸癌和子宮癌，但它會使患卵巢癌的風險高達24％（限於卵巢子宮內膜癌和透明細胞癌亞型）[3]。且它是具有遺傳性的。

因此，有條件的話，覓友們也需要進行這四個基因的檢測。一旦確診Lynch綜合徵，則直系親屬（父母、子女、兄弟姐妹等）也要進行相關基因的檢測，並在確診後要積極採取措施，來預防癌症的發生了。

以上這些基因分子指導的治療方法當中，由BRCA基因突變和HRD陽性所指導的用藥相對比較成熟有效。

與TP-53基因突變有關的靶向治療，每種藥物針對的都是相關的不同靶點。因此，檢測出TP-53基因突變的覓友們，使用這些靶向藥物是否有效，還需要深入進行各個位點的基因檢測，用藥應以醫生建議為主。

而一些分子高表達所指導的PD-1免疫治療的切實有效性還有待進一步研究。期待著基因檢測所指導的治療更加精準、有效，造福於每一位覓友。

參考資料：

1、Tan DS，Rothermundt C，Thomas K，et al."BRCAness" syndrome in ovarian cancer：a case- control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations［J］.J Clin Oncol，2008，26（34）：5530-5536.

2、張國楠，黃建鳴，BRCA、HRD與PARP抑制劑：卵巢癌臨床研究中的相關問題與思考，中國實用婦科與產科雜誌

3、75%晚期卵巢癌耐藥！NCCN/ASCO專家強烈建議基因檢測！全球腫瘤醫生網

4、覓健七曜，血液檢測與組織檢測，BRCA基因和HRD基因，如何進行選擇？卵巢關愛圈

5、邱立新，靶向篇-TP53介紹、相關治療藥物及臨床研究，微醫

6、MANSH M.Ipilimumab and cancer immunotherapy:a new hope for advanced stage melanoma[J].Yale J Biol Med,2011,84(4):381-389．

7、WOLCHOK JD,HODI FS,WEBER JS,et al.Development of ipilimumab:a novel immunotherapeutic approach for the treatment of advanced melanoma[J].Ann N Y Acad Sci,2013,1291(1):1-13．

8、誰說卵巢癌患者PD-1治療無效？最新資料讓您心服口服，全球腫瘤醫生網